SAVANNAH

一行要約

Osimertinib 耐性・MET amplification/overexpression 陽性 NSCLC における Osimertinib + Savolitinib の phase II。MET IHC 3+ かつ FISH+ サブグループで ORR 49%、PFS 7.1 mo を示し、MET bypass resistance に対する mechanism-directed combination の有効性を確認した。

試験デザイン

• 対象: EGFR 変異陽性 NSCLC、Osimertinib (1L or 2L) 進行後、MET overexpression (IHC 2+/3+) and/or amplification (FISH GCN≥5)、N=300 (single arm)
• 介入: Osimertinib 80mg daily + Savolitinib 300mg daily
• MET 検査: 中央判定 (IHC: SP44 clone、FISH: dual-color probe)。事前定義 subgroup: IHC 3+ and FISH+ (“high MET”) vs others
• エンドポイント: Primary = ORR (confirmed, BIRC)、Secondary = DOR, PFS, DCR, Safety

主要結果

• ORR (MET IHC 3+ and FISH+, n=108) : 49% (95% CI 39–59%)
• ORR (MET IHC 3+ or FISH+, n=192) : 32%
• ORR (MET IHC 2+ only, n=42) : 10% (低奏効率 → MET 高発現選択の重要性を示唆)
• PFS (MET IHC 3+ and FISH+) : median 7.1 mo
• DOR (MET IHC 3+ and FISH+) : median 9.3 mo
• 安全性: Grade ≥3 AE 41%。悪心 (35%)、末梢浮腫 (27%)、肝機能障害 (AST/ALT 上昇 約15%)。治療中止率 13%

臨床的意義

• MET level-dependent efficacy: IHC 3+/FISH+ で ORR 49% vs IHC 2+ only で 10% — MET 検査の precision と cutoff 設定が治療効果を左右することを実証
• TATTON からの translational 発展: TATTON phase Ib の MET combination データを phase II で confirmation
• Osimertinib resistance の treatment options 拡大: Osimertinib post-progression で ctDNA/biopsy による MET 検索 → Savolitinib 追加という clinical pathway の根拠
• ORCHARD trial との比較: AstraZeneca の platform trial (ORCHARD) でも Osimertinib + Savolitinib arm が MET+ 例で活性を報告 — convergent evidence
• MARIPOSA / MARIPOSA-2 との関係: 1L で MET bypass を先制的に抑制する MARIPOSA の rationale を resistance setting から裏付け

Open Questions

• MET IHC vs FISH vs NGS の assay 統一: IHC 3+/FISH+ が最も predictive だが、NGS-based MET copy number で代替可能か
• Savolitinib vs Capmatinib vs Tepotinib の比較: EGFR-TKI 耐性における MET-TKI 間の head-to-head データなし
• MET bypass + C797S/他耐性の co-occurrence: 複数耐性機序が共存する症例への対応
• Phase III confirmation: SAVANNAH は phase II のため、confirmatory RCT (SAFFRON 等) の結果が重要

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Sequist et al. LancetOncol 2020 — SAVANNAH primary publication
2. Sequist et al. LancetOncol 2020 — TATTON Part B — Savolitinib combination の phase Ib
3. Hartmaier et al. — Osimertinib resistance genomic landscape — MET amp prevalence 約15-20%
4. Cho et al. NEnglJMed 2024 — MARIPOSA — 1L での MET bypass 先制抑制
5. Kim et al. — INSIGHT-2 (Tepotinib + Osimertinib, MET amp resistance) —class validation

関連エンティティ・概念

• MET-TKI — Savolitinib
• EGFR-TKI — Osimertinib (backbone)
• MET — Bypass resistance mechanism
• TATTON — Phase Ib (SAVANNAH の先行試験)
• MARIPOSA — 1L Amivantamab+Lazertinib (MET bypass 先制抑制)
• EGFR-C797S-resistance — 他の osimertinib resistance mechanism
• FLAURA — 1L Osimertinib (SAVANNAH の前治療 context)

関連論文

Basic-Oncogene and genetics

• Altemose et al. Science 2022 — Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres

Clinical-NSCLC-Driver-Other

• Bylicki et al. OncoTargetsTher 2020 — Targeting the MET-signaling pathway in NSCLC

Clinical-NSCLC-EGFR

• Leonetti et al. BrJCancer 2019 — Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer
• Piotrowska et al. CancerDiscov 2026 — ELIOS A multicenter, molecular profiling study of patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer treated
• Sequist et al. LancetOncol 2020 — Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after
• Zhao et al. NatRevClinOncol 2026 — Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC-mechanisms and evolving treatment approaches
• Bean et al. ProcNatlAcadSciUSA 2007 — MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to
• Engelman et al. Science 2007 — MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling

合成 (Outputs)

• egfr-osimertinib-post-resistance-strategy
• novel-modality-sequencing-driver-resistance