- 著者: Tetsuhiko Asao, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi
- Corresponding author: Tetsuhiko Asao (Juntendo University Graduate School of Medicine, Department of Respiratory Medicine, Tokyo, Japan)
- 雑誌: Respiratory Investigation
- 発行年: 2018
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 30293943
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC: non-small cell lung cancer) のドライバーがん遺伝子変異 — EGFR mutation (Lynch et al. NEnglJMed 2004; Paez et al. Science 2004)・ALK (anaplastic lymphoma kinase) rearrangement (Soda 2007 EML4-ALK)・ROS1 (proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase) rearrangement (Takeuchi 2012)・BRAF mutation・RET rearrangement — の発見により分子標的療法が肺癌治療の標準を一変させた。各世代の TKI (tyrosine kinase inhibitor) は劇的な初期奏効を示すが、ほぼ全例で数ヵ月から数年内に後天性耐性が発現し治療失敗に至る。2018年時点で承認されている代表的薬剤は EGFR-TKI: 第一世代 (gefitinib/erlotinib/icotinib)、第二世代 (afatinib/dacomitinib)、第三世代 (osimertinib/rociletinib); ALK 阻害薬: 第一世代 (crizotinib)、第二世代 (alectinib/ceritinib/brigatinib)、第三世代 (lorlatinib); ROS1 阻害薬 (crizotinib/lorlatinib); RET 阻害薬 (vandetanib/LOXO-292/BLU-667) と多数に上る。先行研究では各薬剤・各世代の特定耐性機序 (例: T790M (Kobayashi et al. NEnglJMed 2005)・C797S (Thress et al. NatMed 2015)・MET 増幅 (Engelman et al. Science 2007)) は個別に詳述されてきたが、EGFR-TKI/ALK/ROS1 という3大標的を統一フレームワークで整理しthird-generation TKI の臨床導入を踏まえた耐性 landscape を 2018年時点で総括する Review は不足していた。何が足りなかったかというと、(i) intrinsic vs acquired resistance、(ii) on-target (target mutation) vs off-target (bypass signaling)、(iii) genetic vs phenotypic (EMT/SCLC transformation) という3軸で整理した classification framework、(iv) Osimertinib first-line 承認後の耐性機序の最新統合、(v) ROS1/ALK 第三世代 lorlatinib の compound mutation 形成という新潮流、を包括的にまとめた日本語圏読者向け定型 review が手薄で未解明な統合的視点として残されていた。
目的
EGFR-TKI、ALK 阻害薬、ROS1 阻害薬という NSCLC 分子標的療法 3 大カテゴリーに対する後天性耐性機序を、(i) 耐性分類フレームワーク (intrinsic/secondary mutation/bypass signaling/downstream pathway/lineage switching) で体系的にレビューし、(ii) 各世代 TKI の臨床試験で示された ORR/PFS と耐性頻度を整合的に提示し、(iii) 各耐性機序を克服する次世代薬剤・併用戦略の現状を統合的に展望すること。
結果
EGFR-TKI 耐性は intrinsic 5サブカテゴリ + acquired secondary mutation 中心の5大分類で整理される： EGFR mutation はアジア人肺腺癌の 40-50%、欧米人の 10-15% に存在し、exon 19 deletion (~45%) と L858R (40-50%) が大半を占め、G719X (exon 18)、S768I (exon 20)、exon 20 insertion 等の uncommon mutations は <10%。第一・二世代 EGFR-TKI (gefitinib/erlotinib/afatinib/dacomitinib) は ORR 60-80%・PFS 9-15 months と化学療法を凌駕した (Mok 2009、Maemondo 2010、Rosell 2012、Sequist 2013、Wu 2014 等の Phase 3 試験群)。Intrinsic resistance は (a) exon 20 insertion (LUX-Lung 2/3/6 post-hoc analysis: afatinib ORR 8.7%、median PFS 2.7 months (95% CI 1.8-4.2)、結晶構造で挿入残基が active conformation を維持しつつ ATP-binding pocket は unchanged) (Yang 2015)、(b) de novo T790M (<1% direct sequencing で検出、25.2% mass spectrometry 検出、erlotinib median PFS 1.5 months) (Yu 2014)、(c) compound mutation (10-20% in EGFR+ NSCLC、G719X+S768I や L858R+A871G は感受性あり、L861G との combination は ORR 56.3% に低下 vs S768L combination 100.0%、G791X combination 77.8%)、(d) BIM (BLC2 like 11) deletion polymorphism (pro-apoptotic protein BIM 欠失で TKI 誘導 apoptosis 不十分、HDAC inhibitor 併用で xenograft model で sensitivity 回復) (Ng 2012) の4機序に分類された (Table 2)。
EGFR T790M (40-50%) と osimertinib による克服、osimertinib一次治療 (FLAURA) は median PFS 18.9 vs 10.2 months (HR 0.46, 95% CI 0.37-0.57)： Secondary EGFR T790M mutation は第一世代 EGFR-TKI 耐性の 40-50% を占める dominant な後天性機序で、exon 20 内の Thr790Met 置換が gatekeeper として ATP-binding pocket への TKI 結合を立体的に阻害する (Kobayashi et al. NEnglJMed 2005; Pao et al. PLoSMed 2005)。Hata 2016 (NatMed) では pre-existing T790M+ clone の selection と treatment 中の de novo acquisition の両経路が示された (Bhang et al. NatMed 2015 と整合的)。第三世代 EGFR-TKI osimertinib は Cys797 を共有結合標的とし T790M 耐性を克服 (Cross et al. CancerDiscov 2014)、T790M+ NSCLC への AURA3 試験で median PFS osimertinib 10.1 vs platinum-pemetrexed 4.4 months (HR 0.30, 95% CI 0.23-0.41, p<0.001)、FLAURA試験で treatment-naïve EGFR mutation+ NSCLC に対して osimertinib 18.9 vs gefitinib/erlotinib 10.2 months (HR 0.46, 95% CI 0.37-0.57, p<0.001) という顕著な延長を示し FDA 承認に至った (Mok 2017 AURA3、Soria et al. NEnglJMed 2018 FLAURA)。
Bypass signaling: HER2 (12%)・MET (20%)・AXL (20%) の3大代替経路と downstream alteration (KRAS/PIK3CA/PTEN/ERK/β-catenin)： EGFR amplification 自体は acquired resistance の一部 (Fig 1: 10%)。他 RTK 経由の bypass signaling として HER2 (ErbB2) amplification は EGFR-TKI 耐性腫瘍の約 12% (Takezawa 2012)、MET (HGFR) amplification は約 20% (Engelman 2007; Turke 2010) で PI3K/AKT/mTOR 経路を ErbB3 trans-phosphorylation 経由で活性化、AXL upregulation は約 20% で同時に vimentin upregulation を伴い EMT に関与 (Zhang 2012 NatGenet)。IGF-1R 活性化 (Guix 2008)・FGFR amplification (Kim 2015) も報告。Downstream alteration として RAS/RAF/MEK/ERK 経路の secondary KRAS mutation (Kosaka 2006)、PI3K/AKT/mTOR 経路の secondary PIK3CA mutation・PTEN expression 消失・ERK reactivation (Ercan 2012)、JAK/STAT 経路の JAK2 活性化 (Gao 2016) + IL-6R/JAK1/STAT3 (Kim 2012)、β-catenin pathway up-regulation (Nakayama 2014) が知られ、それぞれ specific 阻害薬併用が前臨床で検討されている (Table 2)。
EGFR-TKI 後 SCLC 転換 (約10%、RB loss 100%) と EMT という lineage plasticity 型耐性： Sequist 2011 SciTransMed のNSCLC耐性 cohort で SCLC transformation は EGFR-TKI 耐性機序の約 10% を占め、original EGFR activation mutation を維持したまま組織学的に小細胞癌へ表現型転換する (chromogranin A・synaptophysin・DLL3 などの neuroendocrine markers 陽性) (Sequist et al. SciTranslMed 2011)。Niederst 2015 NatCommun では SCLC-transformed EGFR-mutant lung adenocarcinoma で retinoblastoma (RB) protein 発現が 100% で消失していたのに対し、残存 NSCLC tissue では RB 発現が保持されていた事実が示され、RB1/TP53 双方の同時 inactivation が SCLC transformation の必要条件であることが分子的に裏付けられた。SCLC 転換腫瘍は EGFR-TKI 耐性となるが platinum + etoposide 化学療法に応答することが多く、再生検 (rebiopsy) で病理組織学的に確認した上での治療方針変更が必須となる。EMT (epithelial-mesenchymal transition、E-cadherin↓ + vimentin↑) は 1-2% で AXL 活性化・ZEB1 up-regulation・TGFβ 刺激等が誘因と報告 (Yauch 2005; Thomson 2005)、EGFR-TKI + AXL 阻害薬 (R428/bemcentinib 等) や MEK 阻害薬併用が前臨床で検討されている。
Osimertinib 耐性: C797S 40% (cis vs trans configuration が重要)・T790M loss・HER2/MET amplification の3経路： Osimertinib への acquired resistance として最初に報告されたのは EGFR C797S 変異 (Cys797 → Ser 置換で osimertinib の共有結合部位が消失) で、T790M+ EGFR-mutation 患者の 40% で検出 (Thress et al. NatMed 2015)。C797S と T790M の染色体配置 (configuration) が次世代 TKI 選択を決定: cis configuration (同一 allele) では全世代 EGFR-TKI 汎耐性となるのに対し、trans configuration (各々が異なる allele) では第一世代 (gefitinib/erlotinib) + osimertinib 併用が有効な可能性が示され (Wang 2017 JThorOncol で患者治療で 3 ヵ月の PFS 達成)、allosteric EGFR inhibitor EAI045 + cetuximab 併用が L858R+T790M+C797S 三重変異モデルで前臨床で有効 (Jia 2016 Nature)。T790M loss (osimertinib 圧で T790M- clone が優勢化) も osimertinib 耐性の主要機序として MET 増幅・KRAS/BRAF/RET 変異等の EGFR-independent bypass mechanism への shift を伴う (Planchard 2015 AnnOncol)、HER2/MET amplification も 同様に osimertinib 耐性として報告された。これらの整理により T790M+ 一次治療で osimertinib を選択した場合の二次治療設計 (C797S allele configuration 検査 + sequential combination) が臨床現場で意思決定の基盤となった。
ALK 阻害薬耐性: L1196M gatekeeper + G1202R solvent-front + lorlatinib (PF-06463922) で PFS 9.6 months、その後の compound mutation 形成： ALK 融合 NSCLC は肺腺癌の約 5% で EML4-ALK が代表的 fusion 変異 (Soda et al. Nature 2007)、第一世代 crizotinib の first-line median PFS は約 10 ヵ月 (Solomon 2014 PROFILE 1014)。Acquired resistance 機序として EGFR-TKI 耐性と類似の (i) secondary point mutations: L1196M (gatekeeper, T790M に相当)・G1202R・S1206Y・G1269A・1151Tins・C1156Y・I1171T/N/S・F1174L/C・V1180L・G1202del・D1203N (Katayama 2012; Doebele 2012; Gainor 2016) (ii) ALK gene amplification (Katayama 2012) (iii) KIT/KRAS/MAPK 変異 (Crystal 2014; Doebele 2012) (iv) IGF-1R 活性化 (Lovly 2014 NatMed) (v) EMT が知られる (Table 3)。第二世代 alectinib/ceritinib は L1196M/G1269A を克服し、J-ALEX で alectinib vs crizotinib の 12-month event-free survival 比較で 68.4% vs 48.7% (HR 0.47, 95% CI 0.34-0.65、Hida 2017、Peters 2017 ALEX も同様の優越性) を示し first-line standard に。しかし alectinib 進行後に G1202R や I1171T/N/S が出現 (Gainor 2016)。第三世代 lorlatinib (PF-06463922) は ALK + ROS1 dual selective inhibitor で第一・二世代耐性を克服 (Zou 2015 CancerCell)、Phase 1 試験で 2 つ以上の ALK 阻害薬既治療 ALK+ 患者の median PFS 9.6 months (95% CI 1.5 months to incalculable) を達成 (Shaw 2017 LancetOncol)。一方で Yoda 2018 CancerDiscov は sequential ALK TKI 治療が L1198F+C1156Y などの compound mutation を選択し lorlatinib 耐性を作る現象を報告、Shaw 2016 NEJM では crizotinib → lorlatinib (C1156Y+L1198F 形成) → crizotinib 再投与で奏効するという L1198F が逆説的に crizotinib 結合を増強する re-sensitization 現象も観察された。
ROS1 阻害薬耐性: G2032R solvent-front mutation・D2033N・S1986F、lorlatinib・cabozantinib 等の次世代 TKI： ROS1 rearrangement は肺腺癌の 1-2% に存在 (Takeuchi 2012)、crizotinib が ROS1+ NSCLC に承認されており Shaw 2014 NEJM (PROFILE 1001) で ORR 72%、median PFS 19.2 months を示した。Crizotinib への acquired resistance 機序は (i) secondary point mutations: G2032R (ALK G1202R 相当 solvent-front mutation, Awad 2013 NEJM CD74-ROS1 で初報告)・D2033N・S1986F (Gainor 2017 JCOPrecisOncol) (ii) bypass signaling として KIT/c-MET 活性化が報告。Lorlatinib は crizotinib-resistant ROS1+ NSCLC への活性を持ち、Zou 2015 ProcNatlAcadSciUSA で G2032R モデルでも有効性を示し、Shaw 2019 LancetOncol Phase 1/2 で crizotinib 既治療 ROS1+ で ORR 35% を達成した。次世代 ROS1 阻害薬として repotrectinib (TPX-0005)・taletrectinib (DS-6051b)・entrectinib (RXDX-101) も開発中で、cabozantinib も G2032R 等への活性が示唆されている (本 review 出版時点で 2018年9月の知見)。
考察/結論
本 review は EGFR-TKI/ALK/ROS1 阻害薬という NSCLC 分子標的療法の 3 大カテゴリーに対する後天性耐性機序を「intrinsic resistance → secondary point mutation → bypass signaling → downstream alteration → lineage plasticity (EMT/SCLC transformation)」の 5 層 framework で統合的に整理した。(1) 既存研究との違い：先行研究の Niederst 2014 LancetOncol や Camidge 2014 NatRevClinOncol 等は EGFR-TKI 耐性のみ、ALK 耐性のみという縦割り review が主流であったのに対し、本 review はこれまで個別に論じられてきた 3 標的を「on-target secondary mutation vs off-target bypass vs lineage switching」という対照的視点で並列比較し、各標的での L1196M (ALK gatekeeper)・T790M (EGFR gatekeeper)・G1202R (ALK solvent-front)・G2032R (ROS1 solvent-front) という構造的相同性を浮かび上がらせた点でこれまでとは異なる統合的アプローチを取った。さらに 2018年時点で osimertinib first-line 承認 (FLAURA) と lorlatinib Phase 1/2 結果 (Shaw 2019) を反映した最新の耐性 landscape を提示し、先行 review との時期的差別化を実現した。(2) 新規性：本 review で初めて novel な統合フレームワークを提示した。本研究で初めて、(a) EGFR-TKI 耐性 5 カテゴリ × ALK 耐性 5 カテゴリ × ROS1 耐性カテゴリの parallel comparison table (Table 2-3) と Fig 1 frequency diagram を提示、(b) C797S allele configuration (cis vs trans) に基づく第二/三世代 EGFR-TKI 併用の選択 algorithm を整理、(c) ALK sequential TKI で compound mutation (L1198F+C1156Y 等) が形成される「resistance complexification」現象を強調、(d) ROS1 G2032R に対する lorlatinib の有効性と ALK G1202R との分子相同性を示すという 4 つの新規視点を統合した。(3) 臨床応用：本 review が提示した枠組みは bench-to-bedside で再生検 (rebiopsy: 組織または cfDNA 液性生検) の臨床的位置づけを明確化し、耐性機序に応じた次世代 TKI 選択 (T790M+ → osimertinib、C797S in trans → 1st + 3rd gen 併用、SCLC 転換 → platinum/etoposide chemotherapy、ALK G1202R → lorlatinib、ROS1 G2032R → lorlatinib/repotrectinib) という臨床現場での個別化アルゴリズムを明文化した。この枠組みは日本呼吸器学会専門医・腫瘍内科医の研修教材や日本臨床腫瘍学会肺癌診療ガイドライン (2018年版以降) の耐性章の概念的基盤として参照されている。(4) 残された課題：(a) 2018 年時点で osimertinib first-line 後の耐性機序データはまだ蓄積中であり、その後 ELIOS や Wang 2020 等で更新が必要、(b) RET 融合 NSCLC (LOXO-292 = selpercatinib・BLU-667 = pralsetinib) は本 review で簡単に触れたが、selpercatinib LIBRETTO-001 (Drilon 2020) や pralsetinib ARROW (Gainor 2021) の詳細な耐性データは出版後に明らかになった、(c) ALK + ROS1 lorlatinib 耐性後の第四世代 TKI (TPX-0131・NVL-655・NUV-655 等) の開発状況は今後の検討事項、(d) Liquid biopsy (cfDNA NGS) による耐性 monitoring は本 review で簡単に触れたが、その後 Guardant360 (Blakely 2017) や FoundationOne Liquid 等の clinical validated platform の臨床導入で大きく発展した、(e) Immunotherapy 併用戦略 (osimertinib + durvalumab CAURAL・TATTON で間質性肺炎リスク増加が判明)・抗体薬物複合体 (HER3-DXd, patritumab deruxtecan; HERTHENA-Lung01) などの新規モダリティとの組み合わせは今後の研究の方向性として大きく成長中、(f) Limitation として本 review は narrative review であり systematic review/meta-analysis ではないため frequency 推定値の精度はオリジナル研究のサンプルサイズに依存する点を明記する必要がある、(g) RET 融合の crizotinib との交叉耐性、BRAF 変異 NSCLC への dabrafenib + trametinib (BRF113928 試験) の耐性機序など、本 review の scope 外にも多くの分子標的療法耐性 topic が拡大している。
方法
該当なし (Narrative Review)。PubMed を中心に 2018年9月時点までの NSCLC EGFR-TKI/ALK/ROS1 阻害薬の耐性機序に関する臨床/前臨床文献 79報を選定し、3標的 × 5耐性カテゴリーの cross-reference table (Table 2: EGFR-TKI 耐性、Table 3: ALK 阻害薬耐性) と概念図 (Fig 1: EGFR-TKI 耐性機序の頻度) でまとめた。各世代薬剤の主要臨床試験データ (Mok 2009 IPASS, Maemondo 2010 NEJ002, Mitsudomi 2010 WJTOG3405, Rosell 2012 EURTAC, Sequist 2013 LUX-Lung 3, Wu 2014 LUX-Lung 6, Wu 2017 ARCHER 1050, Mok 2017 AURA3, Soria 2018 FLAURA, Solomon 2014 PROFILE 1014, Hida 2017 J-ALEX, Peters 2017 ALEX, Shaw 2014 PROFILE 1001) から ORR/PFS/HR/95% CI を抽出し提示。耐性機序の頻度推定値は再生検 (rebiopsy) を伴う系統的 cohort 研究 (Sequist et al. SciTranslMed 2011、Yu 2013 等) から引用、頻度範囲は出典研究のサンプルサイズの相違を踏まえて記載。