- 著者: Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzáles-Larriba JL, Grodzki T, Pereira JR, Le Groumellec A, Lorusso V, Clary C, Torres AJ, Dahabreh J, Souquet PJ, Astudillo J, Fournel P, Artal-Cortes A, Jassem J, Koubkova L, His P, Riggi M, Hurteloup P
- Corresponding author: Jean-Yves Douillard, MD, PhD (Department of Medical Oncology, Centre Rene Gauducheau, University of Nantes, Nantes, France)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2006
- Epub日: 2006-08-16
- Article種別: Original Article
- PMID: 16945766
背景
非小細胞肺癌 (NSCLC) は世界的に罹患率および死亡率の高い癌種であり、2000年には世界で120万人が肺癌と診断され、110万人が死亡したと報告されている (Parkin et al. Int J Cancer 2001)。完全切除されたNSCLC患者においても、病期に応じて5年生存率はStage Iで約40%、Stage IIで約60%、Stage IIIAで約75%が死亡するとされ、術後の再発・死亡リスクが高いことが課題であった (Fry et al. Cancer 1999)。この高い再発・死亡リスクにもかかわらず、術後補助化学療法の有効性については、1990年代から2000年代初頭にかけて実施された複数の大規模無作為化比較試験 (RCT) の結果が必ずしも一貫せず、標準治療としての確立には至っていなかった。
1995年のメタ解析 (NSCLCMetaAnalyses et al. BMJ 1995) では、シスプラチン (cisplatin) ベースの補助化学療法が5年生存率を非有意ながら約5%改善する傾向を示したものの、統計学的な有意差は認められなかった。この結果は、補助化学療法の潜在的利益を示唆しつつも、より強力なエビデンスの必要性を浮き彫りにした。
その後、2000年代に入り、いくつかの重要な試験が報告された。IALT試験 (Arriagada et al. NEnglJMed 2004) は、シスプラチンベースの補助化学療法が全生存期間 (OS) を有意に延長することを示し (ハザード比 [HR] 0.86, 95% CI 0.76-0.98, p=0.03)、5年OSで4%の絶対利益を報告した。しかし、Adjuvant Lung Project Italy (ALPI) 試験 (Scagliotti et al. J Natl Cancer Inst 2003) では、マイトマイシン、ビンデシン、シスプラチン併用療法がOS改善を示さず、その毒性の高さとコンプライアンスの低さが問題視された。また、JBR.10試験 (Winton et al. NEnglJMed 2005) は、ビノレルビン (vinorelbine) とシスプラチンの併用療法がStage IB-II NSCLC患者のOSを改善することを示し (HR 0.69, 95% CI 0.52-0.91, p=0.0009)、特にStage II患者で大きな利益 (5年OSで20%の絶対利益) が認められたが、Stage IB患者では長期追跡で利益が消失する可能性が示唆され、Stage IIIA患者のデータは不足していた。CALGB 9633試験 (Strauss et al. J Clin Oncol 2006) はStage IB患者を対象にカルボプラチンとパクリタキセル併用療法を評価したが、当初の有望な結果も長期追跡では有意な生存利益が消失した。
これらの先行研究の結果は、補助化学療法の有効性を示すものもあったが、対象となる病期、レジメンの選択、毒性、および長期的な生存利益の持続性に関して、依然として多くの未解明な点が残されていた。特に、どの病期の患者が補助化学療法から最も利益を得るのか、また、どのようなレジメンが最適な毒性プロファイルと有効性バランスを持つのかについては、明確なエビデンスが不足していた。特にN2病期患者に対する補助化学療法の有効性については、十分なデータが提供されていなかった。
ANITA試験は、このような背景のもと、完全切除されたStage IB-IIIA NSCLC患者におけるビノレルビンとシスプラチン併用補助化学療法の有効性と安全性を、長期追跡データに基づいて明確に確立することを目的として計画された。本試験は、特に高リスクの病期における補助化学療法の役割をより詳細に評価し、その臨床的意義を確立することを目指した。
目的
本研究の主要目的は、完全切除 (R0) されたStage IB (T2N0のみ)・II・IIIAの非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者において、術後補助化学療法としてビノレルビン 30 mg/m2とシスプラチン 100 mg/m2を4サイクル併用する群と、観察群の全生存期間 (OS) を比較評価することであった。この比較により、ビノレルビンとシスプラチン併用療法が、術後NSCLC患者のOSを有意に延長するかどうかを検証することを目指した。
副次目的としては、以下の項目を評価した。
- 無病生存期間 (DFS) の比較。
- 補助化学療法の安全性プロファイルおよびWHO毒性基準に基づく血液学的・非血液学的有害事象の最大グレードの評価。
- 治療コンプライアンスおよび投与強度に関する評価。
- 病期別 (Stage IB, II, IIIA) およびリンパ節状態別 (N0, N1, N2) のOSおよびDFSにおける治療効果の探索的解析。特に、先行研究でデータが不足していたN2病期患者における補助化学療法の効果を詳細に検討することを目指した。
- 術後放射線療法 (PORT) の有無がOSに与える影響に関する探索的解析。
本試験は、先行研究で示された補助化学療法の生存利益に関する不確実性を解消し、特に高リスク病期の患者におけるビノレルビンとシスプラチン併用療法の有効性を長期追跡データに基づいて明確にすることで、術後NSCLCの標準治療確立に貢献することを目指した。
結果
患者背景と登録状況: 本試験には1994年12月から2000年12月にかけて合計840例の患者が登録され、化学療法群に407例、観察群に433例が割り付けられた (Figure 1)。患者背景は両群間で均衡しており、Stage IB (T2N0) が301例 (36%)、Stage IIが203例 (24%)、Stage IIIAが325例 (39%) であった。男性が85〜87%、年齢中央値は両群とも59歳であった。組織型は扁平上皮癌が58〜59%、非扁平上皮癌が40〜41%を占めた (Table 1)。
治療コンプライアンスと投与強度: 化学療法群407例中、368例 (90%) がビノレルビンを、367例 (90%) がシスプラチンを少なくとも1サイクル開始した。計画された4サイクルを完遂したのは202例 (50%) であった。ビノレルビンの累積投与量中央値は270 mg/m2 (計画量480 mg/m2の56%)、ドーズ強度中央値は18 mg/m2/週 (計画量30.5 mg/m2/週の59%) であった。シスプラチンのドーズ強度中央値は89% (22 mg/m2/週、計画量25 mg/m2/週) であり、シスプラチンの方がビノレルビンよりもコンプライアンスが良好であった (Table 2)。
主要エンドポイント: 全生存期間 (OS) の有意な延長: 中央値76ヶ月の追跡期間において、化学療法群のOS中央値は65.7ヶ月 (95% CI 47.9-88.5) であったのに対し、観察群では43.7ヶ月 (95% CI 35.7-52.3) であった。化学療法群は観察群と比較して、死亡リスクが有意に減少した (HR 0.80, 95% CI 0.66-0.96, p=0.017) (Figure 2A)。5年OSの絶対利益は+8.6% (化学療法群51% vs 観察群43%) であり、この利益は7年時点でも+8.4%と持続していた。1年および2年時点の絶対利益はそれぞれ+2.8%および+4.7%であり、追跡期間の延長とともに生存利益が累積することが示された。 多変量コックス解析では、治療群 (化学療法 vs 観察) のHRは0.76 (95% CI 0.63-0.91, p=0.003) であり、年齢 (<55歳 vs ≥55歳)、病期 (Stage I-II vs IIIA)、およびリンパ節状態 (N0 vs N>0) も独立した予後因子として同定された (Table 5)。
副次エンドポイント: 無病生存期間 (DFS) の改善と再発部位の抑制: 化学療法群のDFS中央値は36.3ヶ月 (95% CI 28.0-52.1) であったのに対し、観察群では20.7ヶ月 (95% CI 16.1-28.6) であった。化学療法群は観察群と比較して、病勢進行または死亡のリスクが有意に減少した (HR 0.76, 95% CI 0.64-0.91, p=0.002) (Figure 2B)。DFSの絶対利益は、6ヶ月時点で+9.0%、1年で+9.5%、2年で+9.6%、5年で+8.7%、7年で+5.5%であった。 再発部位の内訳では、化学療法群で局所再発が12% vs 観察群18% (p=0.025)、肺転移が22% vs 28% (p=0.004)、骨転移が4% vs 11% (p=0.0001) と、化学療法群で有意に低かった。遠隔転移全体では化学療法群25% vs 観察群28% (p=0.27) であった。脳転移は化学療法群13% vs 観察群10% (p=0.16) であった。骨転移の発生率が化学療法群で約3倍低かったことは特筆すべき点である。
病期別およびリンパ節状態別OSの探索的解析: 病期別のOS解析では、Stage IB (T2N0) 患者では化学療法群の5年OS 62% vs 観察群64% (HR 1.10, 95% CI 0.76-1.57) と、有意な利益は認められなかった。Stage II患者では5年OS 52% vs 39% (HR 0.71, 95% CI 0.49-1.03) と利益傾向が示されたが、統計学的に有意ではなかった。Stage IIIA患者では5年OS 42% vs 26% (HR 0.69, 95% CI 0.53-0.90) と有意な利益が認められ、絶対利益は16%であった。病期と治療の交互作用は境界域であった (p=0.07)。 リンパ節状態別のOS解析では、N0患者では5年OS 58% vs 61% (HR 1.14, 95% CI 0.83-1.57) と利益は認められなかった。N1患者では5年OS 52% vs 36% (HR 0.67, 95% CI 0.47-0.94) と有意な利益が認められ、絶対利益は16%であった。N2患者では5年OS 40% vs 19% (HR 0.60, 95% CI 0.44-0.82) と最も顕著な利益が認められ、絶対利益は21%であった (Figure 3)。リンパ節状態と治療の交互作用は有意であった (p=0.004)。
術後放射線療法 (PORT) の探索的影響: 全患者の232例 (28%) がPORTを受けた。観察群では144例 (33%)、化学療法群では88例 (22%) がPORTを受けており、観察群でPORTを受けた患者が多かった (p=0.0002)。N1症例では、化学療法単独群の5年OSが56%であったのに対し、化学療法+PORT群では40%と、PORTの追加が生存率を低下させる傾向が示唆された。一方、N2症例では、化学療法+PORT群の5年OSが47%であり、化学療法単独群の34%を上回った。観察群においても、N2症例ではPORTの追加が生存率を改善する傾向が示された (観察単独17% vs 観察+PORT21%)。これらの結果は非無作為化比較であるため、確定的結論は得られないが、N1ではPORTが有害である可能性、N2ではPORTが追加的に有益である可能性が示唆された (Table 6)。
安全性と治療関連死: 化学療法群で最も頻繁に認められたグレード3〜4の血液学的有害事象は、好中球減少症で308例 (85%) に発現した。発熱性好中球減少症は34例 (9%)、貧血は50例 (14%)、血小板減少症は11例 (3%) であった。非血液学的有害事象では、倦怠感が97例 (28%)、悪心・嘔吐が95例 (27%)、食欲不振が52例 (15%)、感染症が39例 (11%) であった。末梢神経障害は全グレードで99例 (28%)、グレード3〜4は11例 (3%) に認められた。脱毛症は全グレードで200例 (57%) に発現した (Table 3)。 治療関連死は化学療法群で7例 (2%) 発生した (敗血症性ショック4例、肺炎1例、心停止1例、腎不全1例)。観察群では治療関連死は報告されなかった。この2%の治療関連死亡率は、JBR.10試験 (0.8%) やIALT試験 (0.8%) と比較して高く、本試験で用いられたシスプラチン100 mg/m2という高用量レジメンが原因である可能性が考察された。
考察/結論
ANITA試験は、完全切除されたStage IB〜IIIAの非小細胞肺癌患者に対する術後補助化学療法として、ビノレルビンとシスプラチンの併用療法が全生存期間 (OS) を有意に延長することを示した。中央値76ヶ月の長期追跡において、化学療法群のOS中央値は65.7ヶ月、観察群は43.7ヶ月であり、死亡リスクの有意な減少 (HR 0.80, 95% CI 0.66-0.96, p=0.017) が確認された。5年OSの絶対利益は8.6%であり、この利益が7年時点でも8.4%と持続していたことは、補助化学療法の長期的な生存延長効果を明確に実証している。
先行研究との違い: 本研究の病期別およびリンパ節状態別解析の結果は、Arriagada et al. NEnglJMed 2004やWinton et al. NEnglJMed 2005のデータと概ね整合しており、特にStage IB/N0患者では補助シスプラチン系化学療法の利益が認められないことを示した点で、先行研究の知見を補強する。IALT試験ではStage II患者で有意な生存利益が示されなかったのに対し、本試験ではStage II患者で5年OSの絶対利益13% (HR 0.71) と利益傾向が認められた。また、本試験はStage IIIA患者におけるビノレルビンとシスプラチン併用療法の有意な生存利益 (HR 0.69, 5年OS絶対利益16%) を示した点で、Stage IIIA患者のデータが手薄であったJBR.10試験の知見を補完する。
新規性: 本研究で初めて、完全切除されたN2病期NSCLC患者において、ビノレルビンとシスプラチン併用補助化学療法が極めて顕著なOS改善 (HR 0.60, 5年OS絶対利益21%) をもたらすことを明確に示した。このN2病期における最大の利益は、高リスク患者に対する補助化学療法の強力な意義を支持する新規な知見である。また、長期追跡により7年時点でも生存利益が持続していることを示した点も、本研究で初めて明確にされた重要な点である。
臨床応用: 本知見は、切除後Stage II〜IIIA NSCLC患者に対するシスプラチンベースの補助化学療法を世界標準治療として確立する上で、Winton et al. NEnglJMed 2005やArriagada et al. NEnglJMed 2004とともに最重要根拠の一つとなった。特に、Stage IB/N0患者では補助化学療法の利益が限定的であるという知見は、その後のLACEメタ解析 (Pignon et al. J Clin Oncol 2006) でも支持され、現在のガイドラインで補助化学療法をStage II〜IIIAに限定する推奨の直接的根拠となっている。N2病期患者における顕著な生存利益は、高リスクN2患者への積極的な補助療法の臨床的有用性を示唆するものであり、臨床現場における治療選択に大きな影響を与える。
残された課題: 安全性面では、グレード3〜4の好中球減少が85%に認められ、治療関連死が2%発生したことは、実臨床における課題である。この2%という治療関連死亡率は、他の補助化学療法試験と比較して高く、本試験で採用されたシスプラチン100 mg/m2という高用量レジメンに起因する可能性が考えられる。今後の検討課題として、JBR.10試験で用いられたシスプラチン50 mg/m2 (Day 1+8) のような低毒性レジメンや、3週ごとの投与スケジュールなど、より忍容性の高いレジメンの最適化が挙げられる。また、術後放射線療法 (PORT) の探索的解析において、N1症例では化学療法+PORTの5年OSが化学療法単独よりも低下する傾向が示された一方で、N2症例では化学療法+PORTが最良であったという知見は、PORTの適応をN2症例に限定する現行方針の形成に寄与したが、これは非無作為化比較であるため、確定的結論には至らない。今後の研究では、N2病期におけるPORTの役割を明確にするための無作為化試験 (例: LungART IFCT 0503) が必要である。さらに、補助化学療法からより大きな利益を得る患者サブセットを特定するための遺伝子評価も残された課題である。
方法
試験デザインと参加施設: 本研究は、14カ国101施設が参加した第III相無作為化オープンラベル試験 (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]、ISRCTN95053737) である。患者登録は1994年12月から2000年12月にかけて実施された。
患者選択基準: 組織学的に確定診断された原発性非小細胞肺癌 (細気管支肺胞癌を除く) で、完全切除 (R0) が行われたStage IB (1986年TNM分類によるT2N0のみ)・II・IIIAの患者を対象とした。年齢は18歳から75歳まで、WHOパフォーマンスステータス (PS) は0〜2、かつ十分な臓器機能 (血液学的、肝機能、腎機能) を有することが条件であった。同時性悪性腫瘍の既往がある患者 (適切に治療された非メラノーマ皮膚癌または上皮内子宮頸癌を除く) や、その他の既往悪性腫瘍を有する患者は除外された。
無作為化と層別化: 患者は、施設、病期 (Stage IB, II, IIIA)、および組織型 (扁平上皮癌 vs その他) で層別化され、化学療法群または観察群に1:1で無作為に割り付けられた。無作為化は、Institut de Recherche Pierre Fabre (IRPF, Paris, France) の生物統計部門によって行われ、コンピューターによる4患者ブロック法で割り付けが決定された。無作為化は非盲検で行われた。
治療レジメン:
- 化学療法群: ビノレルビン 30 mg/m2をDay 1, 8, 15, 22に静脈内投与 (最大16回、4週ごとにサイクルを繰り返す) と、シスプラチン 100 mg/m2をDay 1, 29, 57, 85に静脈内投与 (計4回) を併用した。治療は術後4〜8週以内に開始された。
- 観察群: 術後治療は行わず、定期的な経過観察のみを実施した。
術後放射線療法 (PORT): PORTは必須ではなく、各施設の裁量に委ねられた。無作為化前に各施設がPORTの方針を決定することとされた。N陽性患者には45〜60 Gy (2 Gy/回、週5回) のPORTが推奨され、化学療法終了後2週間以内、または観察群では無作為化後2週間以内に開始することとされた。
評価項目:
- 主要評価項目: 全生存期間 (OS) であり、無作為化日からあらゆる原因による死亡、または最終追跡日までと定義された。
- 副次評価項目: 無病生存期間 (DFS) (無作為化日から再発またはあらゆる原因による死亡まで)、および安全性 (WHO毒性基準に基づく血液学的・非血液学的有害事象の最大グレード) であった。再発は、同側縦隔再発を局所再発、それ以外を遠隔再発と定義された。
追跡調査: 患者は術後最初の2年間は3ヶ月ごとに、その後は死亡または最終追跡日まで6ヶ月ごとに追跡された。再発の評価は、臨床診察、胸部X線、腹部超音波、骨シンチグラフィー、CTスキャン、MRIなどの画像診断によって行われた。二次原発性肺癌は再発とはみなされなかった。
統計解析:
- サンプルサイズ: 観察群の2年生存率を30%と仮定し、補助化学療法によるOSの絶対改善率を10%と設定した場合、検出力90%、片側α=5%で466件の死亡イベントが必要と算出された。1:1の無作為化、2年間の患者登録、1年間の追跡、10%の脱落率を考慮し、各群400例、合計800例の患者登録が計画された。
- 解析方法: OSおよびDFSは、カプラン・マイヤー (Kaplan-Meier) 法を用いて推定され、層別ログランク (log-rank) 検定により両群間で比較された。多変量解析では、単変量解析でp値が0.10未満であった変数をコックス比例ハザード (Cox proportional hazards) モデルに投入し、OSの独立した予後因子を同定した。すべての解析はintention-to-treat (ITT) 集団で実施された。
- データカットオフ: 2004年8月1日時点で、目標死亡イベント数466件に近い458件の死亡が確認されたため、治験運営委員会は解析を許可した。中央値追跡期間は化学療法群で76ヶ月 (範囲 43-113)、観察群で77ヶ月 (範囲 43-116) であった。
- 安全性モニタリング: 治療関連死亡が5%を超えた場合に試験を中止する安全停止ルールが設定され、6ヶ月、12ヶ月、および600例登録時に中間解析が実施されたが、停止ルールは発動されなかった。