- 著者: Shaw AT, Felip E, Bauer TM, Besse B, Navarro A, Postel-Vinay S, Gainor JF, Johnson M, Dietrich J, James LP, Clancy JS, Chen J, Martini JF, Abbattista A, Solomon BJ
- Corresponding author: Alice T Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston, MA)
- 雑誌: Lancet Oncology
- 発行年: 2017
- Epub日: 2017-10-23
- Article種別: Original Article (Phase 1 first-in-human dose-escalation trial)
- PMID: 29074098
背景
ALK (anaplastic lymphoma kinase) およびROS1 (ROS proto-oncogene 1) 再陳列はNSCLCの distinct な分子サブセットを規定し (Soda et al. Nature 2007; Bergethon et al. JClinOncol 2012)、構成的活性化された fusion kinase が強力な oncogenic driver として機能する。Crizotinibは両者に活性を持つ第1世代TKI (tyrosine kinase inhibitor) として承認され (Solomon et al. NEnglJMed 2014; Shaw et al. NEnglJMed 2014)、ALK陽性NSCLCの first-line 治療として確立した。
しかし大多数の症例で1-2年以内に耐性が出現し、ALKでは ceritinib・alectinib・brigatinib の第2世代TKIが crizotinib 耐性の40-50%で奏効を示してPFS 7-12ヶ月を達成する一方 (Shaw et al. NEnglJMed 2014)、これら第2世代TKI後もまた耐性が必発する。第2世代ALK-TKI耐性腫瘍は約50%が secondary ALK kinase domain mutation を獲得し (crizotinib耐性の20-25%と対照的)、なかでも solvent front mutation である Gly1202Arg (G1202R、glycine→arginine substitution at codon 1202) が最頻でほぼ全ての既存ALK-TKIに耐性を示す (Gainor et al. CancerDiscov 2016)。ROS1陽性NSCLCでも crizotinib 耐性の最頻機序が G2032R で、利用可能なnext-generation TKIに有効なものは存在しなかった。
さらに、ALK陽性NSCLCではCNSが最も頻繁な再発部位であり、crizotinibのCSF/血漿濃度比は0.026程度と血液脳関門透過性が極めて乏しい。alectinib導入により頭蓋内活性は改善したものの、第2世代TKI後の耐性とCNS進行に対応する治療選択肢は未解明であり、特に G1202R 変異を含む solvent front mutation に対する有効薬剤は gap in knowledge として残存していた。上記の3つの未解決ニーズ — (i) G1202R含む全 ALK 耐性変異への活性、(ii) ROS1 G2032R への活性、(iii) high CNS penetration — を同時に充たす薬剤が不足していた。Lorlatinib (PF-06463922) は前臨床で wildtype ALK に低nM potencyを示し、全 ALK 耐性変異 (G1202R 含む) および ROS1 G2032R に活性を維持、P-glycoprotein 非基質設計でBBB透過性を最大化した第3世代 macrocyclic TKI として開発された。本研究はこの薬剤の first-in-human phase 1 評価である。
目的
進行性 ALK 陽性または ROS1 陽性 NSCLC 患者を対象に、lorlatinib の安全性・忍容性、最大耐量 (MTD: maximum tolerated dose)、推奨phase 2用量 (RP2D: recommended phase 2 dose)、薬物動態、および予備的抗腫瘍活性 (全身・頭蓋内) を first-in-human (FIH、ヒト初回投与) で評価する。
結果
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対象登録と背景特性 (Table 1) ：2014年1月-2015年7月に55例 enroll、54例が少なくとも1回 lorlatinib を投与された (safety population)。ALK 陽性41例 (76%)、ROS1 陽性12例 (22%)、未確定1例 (2%)。年齢中央値50歳 (IQR 43-58)、女性59%、白人78%、ECOG PS 0-1 が96%、腺癌94%。Brain metastases ありが39例 (72%) で、うち12例は脳放射線未施行。ALK/ROS1 TKI 既治療歴: 未治療6例 (11%)、1薬剤20例 (37%)、2薬剤以上28例 (52%) と heavily pretreated cohort (Table 1)。
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MTD 未到達と RP2D 100 mg QD 選定：用量漸増中、200 mg QD で1件のDLT (grade 2 認知機能事象: 言語緩慢化・思考減速・word-finding difficulty) が発生し、48時間後に消失。すべての投与量で MTD は確立されず、安全性プロファイル、薬物動態 (期待される ALK G1202R 阻害濃度を覆う血漿曝露)、投与簡便性からRP2D は100 mg QDと決定された。
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薬物動態とCSF移行性：Lorlatinib は経口投与後 1-2時間で peak plasma 濃度に到達、bi-exponential decline、mean terminal half-life 19.0-28.8時間 (10-200 mg QD)。100 mg QD で予測有効濃度 (wildtype ALK + ALK G1202R 阻害) を多くの患者で超過。Food effect は最小限。4例のCSF/血漿 (unbound) 濃度比の平均は0.75 (SD 0.16) で、crizotinib 0.0026 と比較し約 300-fold の透過性 (Fig 1, appendix p 8)。
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ALK陽性41例で全身ORR 46% を確認 (Fig 1) ：41例中ORR 46% (95% CI 31-63%) で内訳は確定 CR 3例 (7%)・確定PR 16例 (39%)・SD 8例 (20%)・PD 11例 (27%)。1 TKI 既治療14例中ORR 57% (95% CI 29-82%)、2 TKI以上既治療26例 (うち第2世代ALK-TKI 後を含む) でORR 42% (95% CI 23-63%) と多剤耐性後でも高い活性を維持 (Fig 1A)。Time to first response 中央値 1.3ヶ月。DOR中央値12.4ヶ月 (95% CI 6.5-NR)、2 TKI以上後 DOR 11.7ヶ月。Treatment duration 中央値9.3ヶ月。
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ROS1陽性集団の有効性 (12例) ：ORR 50% (6/12例, 95% CI 21-79%)、SD 17% (2/12例)、crizotinib 既治療 7例を含む。Time to first response 中央値 1.4ヶ月、DOR中央値12.0ヶ月 (95% CI 5.7-NR)、Treatment duration 中央値16.6ヶ月 (95% CI 2.7-23.3) と systemic activity が確認された。
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測定可能CNS病変24例で頭蓋内ORR 46% (Fig 1B) ：baseline で測定可能 CNS 病変24例中 (ALK 陽性19例 + ROS1 陽性5例) 、intracranial ORR 46% (95% CI 26-67%、CR 7例 [29%]・PR 4例 [17%]) (Fig 1B)。ALK 陽性19例で頭蓋内 ORR 42% (95% CI 20-67%)、ROS1 陽性5例で60% (3例)、うち2例は crizotinib 既治療例。測定可能+非測定可能CNS病変保有 ALK 陽性32例でintracranial CR/PR は10例 (31%)、うち5例 (50%) は 2薬剤以上 ALK TKI 既治療、4例 (40%) は crizotinib only、1例は ceritinib only、4例 (40%) は cranial irradiation 未施行で純粋なlorlatinibのCNS活性が確認された。
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PFS と長期成績 (53例) ：追跡中央値 17.4ヶ月 (95% CI 16.1-22.1)。53例全体 PFS 中央値 9.6ヶ月 (95% CI 3.9-13.5)、censored 36%。ALK 陽性41例で PFS 中央値 9.6ヶ月 (95% CI 3.4-16.6) (Fig 2)、1 TKI 既治療例で13.5ヶ月、2薬剤以上既治療26例で9.2ヶ月 (95% CI 1.5-NR)。ROS1 陽性12例で PFS 7.0ヶ月 (95% CI 1.4-13.9、うち7例は crizotinib 既治療)。
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ALK 耐性変異と治療応答の相関 (Fig 3) ：2 TKI以上治療後 12例の pre-lorlatinib biopsy でALK kinase domain 耐性変異が8例 (67%) に検出、うちG1202R (Gly1202Arg) が4例、G1202del (Gly1202 deletion) 1例含む。残4例は ALK 変異非検出。変異保有8例は全例腫瘍縮小 (8/8)、変異非検出4例は全例腫瘍非縮小 (0/4) (Fig 3A)。Treatment duration は変異保有例平均448日 (SEM 108) vs 変異非検出例平均42日 (SEM 18) 、unpaired t test p=0.027 (Fig 3B)。これは “ALK dependent on-target resistance” 患者選択の重要性を示唆する。
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安全性プロファイル (Table 2) ：最多 treatment-related AE は高コレステロール血症 39例 (72%)、続いて高トリグリセリド血症・末梢神経障害・末梢浮腫 各21例 (39%) (Table 2)。Grade 3 hypercholesterolaemia 5例 (9%)、grade 4 が2例 (4%)、grade 3 hypertriglyceridaemia 3例 (6%)。認知機能影響 13例 (24%、grade 3 が1例)、speech 影響10例 (19%、grade 3 ≤1%)、mood 影響8例 (15%) は基本的に grade 1-2 で dose interruption / reduction で可逆。ILD/pneumonitis なし、grade 5 AE なし、treatment-related death なし。100 mg QD コホート 17例では dose reduction 0例、全体で 18例 (33%) で temporary discontinuation、13例 (24%) で少なくとも1回 dose reduction。
考察/結論
① 先行研究との違い: 第2世代 ALK-TKI 開発の歴史において、これまで報告された ceritinib / alectinib / brigatinib の crizotinib 耐性後 ORR は 40-50%・PFS 7-12ヶ月であった (Shaw et al. NEnglJMed 2014)とは異なり、本試験は第2世代TKI後を含む heavily pretreated cohort (2 TKI以上既治療 52%) で ORR 42%、DOR 11.7ヶ月を達成しており、Crizotinib耐性のみで成立する第2世代 ALK-TKI の効果範囲と対照的に「第2世代後の rescue」がはじめて臨床的に実現された。これまで有効な選択肢が存在しなかった ALK G1202R solvent front 変異に対し、4例全例で腫瘍縮小を達成した点も相違点である。さらにCSF/血漿比0.75は crizotinib (0.0026) のおよそ300倍と differs from previous TKIs。in contrast to crizotinib resistance, where most tumours remain ALK-dependent without on-target mutation, the second-generation post-resistance landscape is split into ALK-dependent (mutation-positive) and ALK-independent (mutation-negative) categories — 本研究はそれを臨床応答で初めて differentiate した。
② 新規性: 本論文は (i)新規な macrocyclic 第3世代 ALK/ROS1 TKI lorlatinib の first-in-human safety と efficacy を初めて報告し、(ii) 本研究で初めて 第2世代 ALK-TKI 後の Gly1202Arg (G1202R、glycine→arginine substitution at codon 1202) を含む耐性変異に対する臨床活性を prospective に示し、(iii) これまで報告されていない ROS1 G2032R を含む crizotinib 耐性 ROS1 陽性 NSCLC への活性 (ORR 50%) を first to demonstrate した。ALK 耐性変異 status (mutation-positive vs negative) で lorlatinib 応答が明確に differentiate する novel な相関 (p=0.027) は、第2世代TKI後の patient selection biomarker としての ALK 耐性変異の意義を first to show 規模で示した点で精密医療上 novel である。CNS活性 (CSF/血漿比0.75) も novel design (P-glycoprotein 非基質 macrocyclic 構造) の臨床的実証である。
③ 臨床応用: Lorlatinib は ALK 陽性 NSCLC の crizotinib + 第2世代 ALK-TKI sequential 治療後の new line として、特に CNS 進行例や ALK 耐性変異保有例で臨床応用が示唆される。本試験の臨床的有用性は (a) RP2D 100 mg QD での dose reduction が必要なかった忍容性、(b) 高コレステロール・高トリグリセリド血症は statin / fibrate で容易に管理可能、(c) 認知機能・mood 影響は dose interruption で可逆、の 3 点に集約される。臨床現場では「crizotinib → alectinib → lorlatinib → 化学療法」という新たな逐次治療順序が提示され、ROS1 陽性例にも crizotinib 耐性後の選択肢が確立した。これは第3世代 ALK/ROS1 TKI の precision oncology における bench-to-bedside 橋渡しの successful 例であり、phase 3 試験 (CROWN, NCT03052608、lorlatinib vs crizotinib first-line) の根拠となった。translational research の典型 paradigm として、preclinical の G1202R 活性と臨床応答が完全に一致した点も重要である。
④ 残された課題: 今後の検討事項として、(i) de-novo biopsy は12例のみで、第2世代 ALK-TKI 失敗時の耐性変異プロファイルの全体像把握には大規模 cohort が必要 (Gainor et al. CancerDiscov 2016 では67例で類似比率を確認)。(ii) 長期 lorlatinib 投与による神経精神症状 (認知機能・mood) の 長期予後と QOL への影響が今後の研究を要する。(iii) Brain RT 既往の confounding 効果が頭蓋内応答の解釈を限定するため、cranial irradiation 未施行例に絞った検証がfuture researchとして求められる。(iv) Lorlatinib 耐性後の compound mutation (例 G1202R + L1196M) への対応戦略がlimitationsとして残り、4th-generation TKI 開発のfuture direction に繋がる。(v) Phase 3 試験 (Peters et al. NEnglJMed 2017 の alectinib first-line と同様の) first-line比較の結果待ちがfuture workである。
方法
本試験 (NCT01970865) は米国2施設・スペイン・フランス・オーストラリア計5施設で実施された国際共同 phase 1、非盲検、単群、FIH 用量漸増試験である。対象は18歳以上、ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0-1、stage IIIB/IV の ALK 陽性 (FDA承認FISH (fluorescence in-situ hybridisation) または IHC) または ROS1 陽性 (FISH/RT-PCR/NGS (next-generation sequencing)) NSCLC、先行ALK/ROS1 TKI使用は問わず、無症候性CNS転移・髄膜転移可。除外は脊髄圧迫、活動性感染、重大心血管疾患、急性膵炎リスク、grade 3-4 ILD既往、LVEF (left ventricular ejection fraction) 異常等。
Lorlatinib 10、25、50、75、100、150、200、250、300、400 mg QD (once daily) 経口投与を予定し、modified continual reassessment method (CRM、連続再評価法) で各用量最低3例、DLT (dose-limiting toxicity) 確率0.33以下を target に escalation。安全性データに基づき35、75、100 mg BID (twice daily) コホートも探索的に追加。21日サイクル、進行・忍容不能毒性・撤回まで継続。CTおよび脳MRIを screening、サイクル3 day 1、以後6週ごとに撮像。主要評価項目はサイクル1中のDLT。副次評価項目はAE、検査値異常、LVEF、薬物動態 (Phoenix WinNonlin v6.3で non-compartmental analysis)、Mini-Mental State Examination総スコア、RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1による全身奏効、modified RECIST v1.1による頭蓋内奏効、DOR (duration of response)、PFS、12/18ヶ月OS、生検検体のNGSによるALK 耐性変異プロファイル (Massachusetts General Hospital SNaPshot NGS、FoundationOne、または central Ion Torrent PGM (personal genome machine) at MolecularMD)、4例で lumbar puncture によるCSF (cerebrospinal fluid) サンプリング。統計は Kaplan-Meier 法でDOR・PFS推定、SAS v9.2 (DOR比較のunpaired t test は GraphPad Prism)、データカットオフ 2016年8月15日。