- 著者: Douglas B Johnson, Ryan J Sullivan, Patrick A Ott, Matteo S Carlino, Nikhil I Khushalani, Fei Ye, Alexander Guminski, Igor Puzanov, Donald P Lawrence, Elizabeth I Buchbinder, Tejaswi Mudigonda, Kristen Spencer, Carolin Bender, Jenny Lee, Howard L Kaufman, Alexander M Menzies, Jessica C Hassel, Janice M Mehnert, Jeffrey A Sosman, Georgina V Long, Joseph I Clark
- Corresponding author: Douglas B Johnson (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN)
- 雑誌: JAMA Oncology
- 発行年: 2016
- Epub日: 2015-12-17
- Article種別: Original Article (多施設後方視的研究)
- PMID: 26633184
背景
Ipilimumab は CTLA-4 に対するモノクローナル抗体であり、T細胞活性化の負の調節因子を遮断することで抗腫瘍免疫応答を誘導する。Hodi et al. NEnglJMed 2010 が転移性メラノーマ患者において ipilimumab が OS (overall survival) を改善することを第 III 相試験で示し、2011 年に FDA 承認を取得した初の免疫チェックポイント阻害薬となった。Schadendorf et al. JClinOncol 2015 の Phase II/III 統合解析では約 20% の患者が 5 年以上生存するという durable benefit が確立されており、ipilimumab は進行メラノーマ治療の基盤薬となった。一方で ipilimumab の毒性は免疫調節異常に起因し、Weber et al. JClinOncol 2012 は colitis・hepatitis・dermatitis・hypophysitis・thyroiditis・neuropathy 等の irAE (immune-related adverse event; 免疫関連有害事象) の発現パターンと管理原則を詳細に報告した。
こうした免疫毒性への懸念から、AID (autoimmune disease; 自己免疫疾患) を有する患者はイピリムマブをはじめとするすべての免疫チェックポイント阻害薬臨床試験から除外されてきた。米国だけで 2,000-5,000 万人が何らかの AID を罹患しているとされ (AARDA [American Autoimmune Related Diseases Association] 2011)、進行メラノーマと AID の合併症例は実臨床に相当数存在することが推定される。しかし、AID 合併患者における ipilimumab の安全性・有効性に関して gap in knowledge が存在し、Kyi et al. (J Immunother Cancer 2014)、Bostwick et al. (J Immunother Cancer 2015)、Pedersen et al. (Cancer Immunol Immunother 2014) による case report 3 編・計 4 例が唯一の先行データであった。CTLA-4 ノックアウトマウスで致死的多臓器自己免疫が観察される preclinical 知見 (Waterhouse et al. Science 1995) が懸念をさらに増幅させ、臨床医は AID 合併患者に対する immunotherapy 適応判断に苦慮してきた。何が体系的データとして不足していたかを整理すると、(1) AID 種別・重症度別の irAE および AID 増悪リスクの定量化、(2) baseline immunosuppression 薬が治療効果と毒性に及ぼす影響、(3) AID 増悪発生時の標準管理 algorithm の臨床的妥当性、の三点が未評価であり、これらへの回答が臨床現場で切迫して求められていた。
目的
9 施設 (米国・オーストラリア・欧州の academic tertiary referral center) において 2012-2015 年にイピリムマブ (標準 3 mg/kg、一部 10 mg/kg、q3w x 4) を投与された既存 AID 合併進行メラノーマ患者全例を後方視的に収集し、(1) AID 増悪 (flare) の発生率・重症度・管理方針、(2) 従来型 irAE の発生率・grading・管理方針、(3) RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 基準による ORR (objective response rate)・PFS (progression-free survival)・OS を descriptive に評価することを目的とした。
結果
患者背景：予後不良 cohort n=30、M1c 87%、脳転移 43% (Table 1)：9 施設から n=30 例の AID 合併進行メラノーマ患者が集積された。男性 17 例 (57%)、女性 13 例 (43%)、年齢中央値 59.5 歳 (range 30-80)。病期は AJCC M1c 26 例 (87%) と大多数が遠隔転移を有しており、脳転移 13 例 (43%)、血清 LDH 高値 17 例 (57%) と全体に adverse prognostic factor を有する cohort であった。AID の内訳は RA 6 例 (20%)、IBD (Crohn disease または ulcerative colitis) 6 例 (20%)、psoriasis 5 例 (17%)、thyroiditis 3 例 (10%)、SLE 2 例 (7%)、MS 2 例 (7%)、sarcoidosis 2 例 (7%)、その他 7 例 (23%) であった。AID 診断からの median 経過期間は 13.5 年 (range 0.25-60)、22 例 (73%) が prior systemic immune modulator 歴あり。イピリムマブ投与開始時点で 13 例 (43%) が何らかの免疫抑制薬を継続使用中であり、低用量 prednisone 6 例・hydroxychloroquine 5 例・leflunomide 1 例・methotrexate 1 例の内訳であった (Table 1)。
AID フレア：n=8 例 (27%) が systemic 介入を要する増悪、大半が低用量ステロイドで管理可能 (Table 2)：イピリムマブ投与後に既存 AID 症状の増悪を来たし systemic treatment を要したのは n=8 例 (27%) であった。多くは prior 症状の recurrence または intensification であり (RA の joint pain 増悪、psoriasis の plaque 悪化など)、予測困難な新規 disease manifestation は稀であった。Onset の timing は 3 日から 7 ヶ月と幅広く、2-3 週が最多 (n=3) で 6 週も n=2 みられた。管理は大半が low-dose prednisone 5-30 mg/日で解決し、2 例で高用量を要した。1 例は RA 患者で hypophysitis の同時発症もあり methylprednisolone 1 mg/kg を投与した。もう 1 例は ulcerative colitis 患者で brain metastasis 目的の dexamethasone 使用中に diarrhea が発症し infliximab を追加した (Table 2)。Corticosteroid 以外の免疫修飾薬を要した症例はこの 2 例のみであった。なお AID flare と irAE を同時経験した患者は 3 例 (10%) であり、これら複合毒性例では高用量 corticosteroid が必要となった。
従来型 Grade 3-5 irAE：n=10 例 (33%)、colitis 最多・致死 1 例 (Table 2)：AID flare とは独立した classic ipilimumab 毒性として Grade 3-5 の irAE が n=10 例 (33%) にみられた。内訳は colitis 5 例、hypophysitis 3 例、thyroiditis 1 例、acute glaucoma 1 例 (true irAE か否か不明) であった。irAE の発症時期は median 3 doses 後と過去の第 III 相試験の報告と一致していた。管理は prednisone 1 mg/kg からの slow taper が基本で大半が解決し、infliximab の追加を要したのは 2 例のみであった。1 例の死亡が記録された: 70 歳代男性で baseline AID は psoriasis (皮膚限局) のみ、免疫抑制薬未使用。3 doses 目以降に diarrhea を発症したが約 1 週間症状を申告しなかったため、別施設に hypovolemic shock として搬送後 corticosteroid + volume repletion にも関わらず 2 日で死亡した。著者らはこの死亡を psoriasis そのものではなく「医療受診遅延および症状申告の遅れ」に起因すると判断した。初期 ipilimumab 臨床試験での drug-related mortality が最大 2% と報告されており、根底にある過剰応答性免疫系の寄与は完全には排除できないと考察している。
毒性なし 50% 、IBD サブグループと hypophysitis の詳細：n=30 例中 15 例 (50%) は AID flare も de novo irAE も発現せず、イピリムマブ治療を安全に完了した。IBD 既存 6 例の詳細では、ulcerative colitis 2 例が prior colectomy 後 (うち 1 例はイピリムマブ直前に施行)、Crohn disease 1 例が partial colectomy 後であり、残り 3 例は aminosalicylate 誘導体または topical hydrocortisone 使用中で無症状ないし最小症状であった。6 例中 2 例で diarrhea/colitis が発症したが (1 例は ulcerative colitis post-colectomy で infliximab 使用後解決、1 例は Crohn disease で colonoscopy が ipilimumab-induced colitis 様像を呈し methylprednisolone 2 mg/kg 換算相当の高用量 corticosteroid で速やかに解決)、生命を脅かす colitis は致死 1 例 (症状申告遅延例) に限られた。Hypophysitis を発症した 3 例 (10%) はいずれも corticosteroid 治療で clinical outcome は良好であったが、全例で permanent corticosteroid replacement が必要となった。
有効性：ORR 20%、durable CR 1 例、median survival 12.5 ヶ月 (95% CI 6.3-NR) (Fig 1, 2)：n=6 例 (20%) が CR または PR を達成した (Fig 1)。うち 1 例は RA 患者での durable CR であり、3 doses 目で joint pain flare + hypophysitis を発症するも corticosteroid 治療で symptomatically 解決、2 年以上継続中。PR 5 例の内訳は RA n=3 例、psoriasis・ulcerative colitis・reactive arthritis 各 1 例であり、response duration は 6 ヶ月と 9 ヶ月 (計 2 例) に加え、ongoing response 3・8・8 ヶ月 (計 3 例) を含む。7 例 (23%) は rapid disease progression を示し OS <6 ヶ月、3 例 (10%) で disease stabilization が観察された。Kaplan-Meier 推定による median PFS は 3.0 ヶ月 (95% CI 2.0-8.3)、median survival (OS) は 12.5 ヶ月 (95% CI 6.3-NR; NR = not reached) であった (Fig 2)。Baseline immunosuppression 使用有無による ORR 差は症例数が少なく系統的評価は困難であったが、明確な有効性低下を示唆するデータは得られなかった。
考察/結論
本研究は AID 合併進行メラノーマ患者への免疫チェックポイント阻害薬治療を体系的に評価した、著者らの知る限り世界最大の後方視的コホート研究である。これまでの研究では Kyi et al. (2014)、Bostwick et al. (2015)、Pedersen et al. (2014) による計 4 例の case report のみが存在しており、本研究の n=30 例・9 施設規模は既報の累積データを大きく上回る。得られた主要知見として、50% の患者が flare も irAE も発現せず治療を完遂できた、AID flare (27%) と従来型 irAE (33%) はいずれも標準的 corticosteroid 管理で大半が制御可能であった、ORR 20% は AID 非合併患者での大規模試験 (Hodi et al. NEnglJMed 2010 での ORR ~10-15%) と同等であった、の 3 点が挙げられる。これと対照的に、Robert et al. NEnglJMed 2011 の大規模第 III 相試験では AID 患者が除外されており、本研究はそうした臨床試験と異なる実臨床 evidence を初めて提示した点で画期的である。
本研究で新規な知見として確立されたのは以下の 4 点である: (1) AID flare の onset 時期 (主に 2-3 週) が典型的 irAE の onset (median 3 doses 後) と異なり、両者を独立して monitor する必要性が初めて定量化された。(2) AID 増悪の大半が prior 症状の re-emergence として予測可能なパターンを示し、unpredictable な新規 manifestation は稀であることが明らかになった。(3) Baseline immunosuppression 下でも ORR に明確な差はなく、免疫抑制薬使用が efficacy の absolute contraindication ではない可能性が示された。(4) IBD 既存 6 例全例において fatal colitis が AID そのものに起因したケースはなく、本研究は「IBD = absolute contraindication」という従来の clinical dogma を novel に再評価する機会を提供した。CTLA-4 シグナルの免疫制御における役割については、Nishimura et al. Science 2001 で示された PD-1 欠損マウスの心筋炎が CTLA-4 欠損マウスの致死的全身性自己免疫より軽症であることが示されており、anti-PD-1 が AID 患者により安全である可能性を preclinical に示唆する。これは本研究の ipilimumab (anti-CTLA-4) データを相対化する文脈として重要である。
臨床応用として本研究が直接的に提示する evidence は複数ある。第一に AID 合併進行メラノーマ患者へのイピリムマブ適応は informed discussion + close monitoring 下で考慮可能であることを示した、その後の NCCN/ASCO/ESMO ガイドライン改訂への貢献として臨床的意義が大きい。第二に、例外として active uncontrolled IBD・Guillain-Barre syndrome 等の life-threatening AID 例は依然慎重を要する。第三に、bench-to-bedside の観点から Abatacept (CTLA-4-Ig [CTLA-4 immunoglobulin] fusion protein、RA で承認) が RA に有効であるという逆説的知見と本研究の「CTLA-4 blockade でも manageable な flare に留まる」観察を統合することで、AID における CTLA-4 経路の複雑な役割が一層明確化される。Untreated advanced melanoma の median OS が 6-9 ヶ月とされる背景に対し、本コホートの median survival 12.5 ヶ月は ipilimumab 介入 benefit が AID 合併例でも期待できることを臨床現場に示す。
残された課題として、第一に本研究は retrospective design であり重篤な AID 症例が under-represent されている selection bias を limitation として否定できない。第二に、anti-PD-1 (less toxic class) が AID 患者の first-line preferred treatment となり得るという命題は today’s clinical practice として既に確立されつつあるが、ipilimumab との direct head-to-head 比較データは依然乏しい。第三に、AID 種別・disease activity・baseline immunosuppression dose 別の risk stratification は本研究の sample size では体系的評価が困難であり、今後の検討として prospective registry (DESIRE [multinational prospective autoimmune checkpoint inhibitor safety registry] 等) による large-scale validation が期待される。第四に、ipilimumab + anti-PD-1 組み合わせ療法の AID 患者における安全性は別途評価が必要であり、delayed irAE (subsequent immune therapy で unmask される pattern) の評価も今後の研究課題として重要である。これらの limitation を踏まえ、著者らは「慎重な clinical monitoring と AID flare/irAE management algorithm への忠実な adherence を前提として、ipilimumab は AID 合併進行メラノーマ患者に judiciously に考慮しうる」と結論している。
方法
試験デザインと施設: 多施設後方視的レコードレビュー。Vanderbilt University Medical Center・Massachusetts General Hospital・Dana-Farber Cancer Institute・Crown Princess Mary Cancer Centre Sydney・Roswell Park Cancer Institute・Melanoma Institute Australia・Heidelberg University Hospital・Rutgers Cancer Institute・Loyola University Medical Center の 9 施設で 2012 年 1 月から 2015 年 8 月の期間にイピリムマブを少なくとも 1 回投与され、かつ baseline に AID を有する進行メラノーマ患者を全例組み入れた。各施設で IRB (institutional review board; 施設内審査委員会) 承認を取得し、後方視的デザインのため consent waiver が適用された。データ解析は 2015 年 8 月 24 日に実施された。
組み入れ基準: 適格 AID として、リウマチ性疾患 (RA [rheumatoid arthritis; 関節リウマチ]、SLE [systemic lupus erythematosus; 全身性エリテマトーデス]、psoriatic arthritis、vasculitis)、消化器疾患 (IBD [inflammatory bowel disease; 炎症性腸疾患]: Crohn disease・ulcerative colitis、celiac disease)、神経疾患 (Guillain-Barre syndrome、transverse myelitis、MS [multiple sclerosis; 多発性硬化症]、myasthenia gravis)、内分泌疾患 (Graves disease、Hashimoto thyroiditis)、皮膚疾患 (psoriasis)、その他 (sarcoidosis 等) を含む広範な疾患群を対象とした。喘息および原因不明の甲状腺機能低下症は除外。全患者が clinical trial ではなく standard-of-care として投与を受けた。Baseline characteristics として年齢・性別・AJCC (American Joint Committee on Cancer) 病期・血清 LDH (lactate dehydrogenase) 値・AID 診断からの期間・AID 治療歴・投与中の免疫抑制薬を収集した。
安全性評価: AID 増悪 (flare) は「既存 AID 症状の悪化で systemic immune-modifying agent 介入を要した症例」と定義した。従来型 irAE は baseline AID とは区別して定義し、Grade 判定は CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 を用いた。Time-to-onset・管理薬剤 (corticosteroid 用量・infliximab 等)・resolution の有無を詳細に記録した。
有効性評価と統計: 奏効は RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) に基づき CR (complete response) + PR (partial response) を ORR と定義。PFS = 治療開始から disease progression (担当医判断) まで、OS = 治療開始から原因を問わない死亡まで、とし Kaplan-Meier 法で推定した (最終追跡日で censoring)。解析ツールは R version 3.2.2。なお formal hypothesis testing は実施せず、記述的な評価に留めた。