- 著者: Giulia C. Leonardi, Justin F. Gainor, Mehmet Altan, Sasha Kravets, Suzanne E. Dahlberg, Lydia Gedmintas, Roxana Azimi, Hira Rizvi, Jonathan W. Riess, Matthew D. Hellmann, Mark M. Awad
- Corresponding author: Mark M. Awad (Dana-Farber Cancer Institute)
- 雑誌: Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
- 発行年: 2018
- Epub日: 2018-05-10
- Article種別: Original Article
- PMID: 29746230
背景
近年、プログラム細胞死 (PD)-1 経路阻害剤は進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者に対する治療の標準となりつつある。米国食品医薬品局 (FDA) は、ニボルマブとペムブロリズマブの2つのPD-1阻害剤、およびアテゾリズマブのPD-リガンド1 (PD-L1) 阻害剤を、既治療NSCLCに対して承認している。さらに、ペムブロリズマブは高PD-L1発現 (腫瘍細胞比率 ≥ 50%) のNSCLCに対する一次治療として、また非扁平上皮NSCLCではPD-L1発現にかかわらずプラチナ製剤およびペメトレキセドとの併用療法としても承認されている Reck et al. NEnglJMed 2016。デュルバルマブも切除不能なIII期NSCLCの化学放射線療法後の使用が承認されており Antonia et al. NEnglJMed 2017、これにより進行NSCLC患者のほぼ全員が病気の経過中にPD-(L)1阻害剤の投与を受ける可能性が高い。しかし、これらの薬剤は重篤で致死的な免疫関連有害事象 (irAE) を引き起こす可能性があるため、免疫療法を受ける患者は毒性の発現について慎重にモニタリングする必要がある Gettinger et al. JClinOncol 2015。
PD-(L)1阻害剤の臨床試験では、自己免疫疾患 (AID) の既往歴がある患者は、重篤なirAEを発症するリスクが高いという懸念から、一般的に除外されてきた Brahmer et al. NEnglJMed 2015、Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Herbst et al. Lancet 2016、Reck et al. NEnglJMed 2016、Langer et al. LancetOncol 2016、Rittmeyer et al. Lancet 2017。このため、NSCLC患者におけるPD-(L)1阻害剤の安全性に関する情報は不足しており、大きな知識のギャップが存在する。肺癌患者の約14%から25%がAIDの診断も受けていると推定されており、AID患者は肺癌を含むいくつかの悪性腫瘍を発症するリスクが高いことから、この集団における免疫チェックポイント阻害剤のリスクとベネフィットを特定する必要がある。
これまでに、進行メラノーマ患者を対象とした免疫チェックポイント阻害剤の毒性を評価した2つの後方視的研究が報告されている。イピリムマブを投与されたメラノーマ患者30例のうち、27%がベースラインAIDの悪化を経験し、33%がグレード3〜5のirAEを発症し、1例が結腸炎による治療関連死に至った Johnson et al. JAMAOncol 2016。対照的に、PD-1阻害剤を投与されたメラノーマ患者52例では、AIDの悪化が38%、irAEが29% (グレード3が10%、グレード4または5はなし) と、より軽度な毒性に関連していることが示唆された Menzies et al. AnnOncol 2017。これらの研究は、メラノーマ患者における免疫チェックポイント阻害剤の投与が概ね安全であることを示唆しているが、免疫療法の有害事象は腫瘍の種類によって異なる可能性があるため、これらの知見が他の癌に必ずしも適用されるとは限らないという課題が残されている。例えば、最近の免疫療法研究のメタアナリシスでは、PD-1阻害剤関連の肺炎の発生率がメラノーマと比較してNSCLCで高いことが示されている。AIDの既往歴があるNSCLC患者におけるPD-(L)1阻害剤の使用についてはほとんど知られていないため、この集団における免疫チェックポイント阻害剤の安全性を検討するために、多施設共同後方視的解析を実施する必要があった。
目的
本研究の目的は、自己免疫疾患 (AID) を有する進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者に対するプログラム細胞死 (PD)-1経路阻害剤（PD-(L)1阻害剤）の安全性を評価することである。具体的には、AIDの悪化や免疫関連有害事象 (irAE) の発生率、これらの管理方法、および治療効果を明らかにすることを目指す。本研究は、AIDを有するNSCLC患者におけるPD-(L)1阻害剤の毒性プロファイルを包括的に評価し、この集団における免疫療法の使用に関する臨床的ガイダンスを提供することを目的とする。
結果
患者背景: 本研究では、進行NSCLCとAIDの既往歴があり、PD-(L)1阻害剤を投与された患者56例を特定した。患者の臨床病理学的特徴はAppendix Table A1にまとめられている。治療期間の中央値は3.1ヶ月 (95% CI, 1.8-5.1ヶ月) であり、PD-(L)1阻害剤開始後の追跡期間の中央値は17.5ヶ月であった。ベースラインの自己免疫疾患の種類 (Table 1) では、リウマチ性疾患が45% (n=25)、皮膚疾患が29% (n=16)、内分泌疾患が16% (n=9)、炎症性腸疾患が11% (n=6)、神経疾患が5% (n=3) であった。7例の患者が複数のAIDを有していた。治療開始時、10例 (18%) の患者がAIDの活動性症状を呈しており、これらはすべてグレード1または2であった。11例 (20%) の患者がPD-(L)1阻害剤開始時にAIDに対する免疫抑制剤または免疫調節剤を服用しており、そのうち8例は抗PD-(L)1療法中もAID治療を継続した (Table 2)。
自己免疫疾患の悪化 (AIDフレア): AIDの悪化は少数の患者に発生し、一般的に軽度であった。13例 (23%) の患者がAIDフレアを経験し (Table 3)、これらはすべて患者が以前にAID症状を経験したのと同じ解剖学的部位に影響を及ぼした。17件のAIDフレア症状のうち、87%がグレード1または2、13%がグレード3であり、グレード4または5は0%であった。AIDフレアの管理のために全身性コルチコステロイドを必要とした患者はわずか4例であった。関節リウマチの患者1例はグレード3の関節痛を経験し、プレドニゾン、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) を必要とし、PD-(L)1阻害剤の一時的な中止により症状はグレード1に改善した。血清反応陰性関節炎の別の患者もグレード3の関節痛を経験し、トラマドールと局所NSAIDsで治療され、PD-(L)1治療の中断なしにデータ打ち切り時もグレード2の症状が継続していた。AIDの悪化によりPD-(L)1阻害剤の永続的な中止を必要とした患者はいなかった。フレア症状の発現はPD-(L)1阻害剤開始後1日から260日と非常に多様であった (Fig 1)。AIDフレアの特性と管理の詳細はTable 4に報告されている。PD-(L)1阻害剤開始時にAID症状があった患者の50%がAIDフレアを発症し、これは当初無症状であった患者の18%と比較して有意に高い割合であった (p=0.04)。免疫抑制剤または免疫調節剤を服用していた患者と服用していなかった患者の間でAIDフレアの発生率は同様であった (それぞれ36% vs 20%、p=0.43)。リウマチ性AID患者は非リウマチ性AID患者と比較してフレアを経験する割合が高かった (それぞれ40% vs 10%、p=0.01)。治療期間中のAIDフレア発症の累積発生率は、6ヶ月で0.21 (95% CI, 0.10-0.32)、18ヶ月で0.23 (95% CI, 0.12-0.34) であった。
免疫関連有害事象 (irAE): 全コホートの21例 (38%) がPD-(L)1療法中に合計23件のirAEを発症した (Table 5)。15例がグレード1または2のirAEを発症し (irAEを発症した患者の71%、全コホートの27%)、これらの患者の11例はirAE管理のために支持療法または治療不要であった。4例は肺炎 (3例) および腎炎 (1例) のために全身性コルチコステロイドで治療された。6例がグレード3または4のirAEを発症し (irAEを発症した患者の29%、全コホートの11%)、これらの患者の4例は全身性コルチコステロイドで治療された。グレード3のirAEには、トランスアミナーゼ上昇2例、肺炎1例、中枢性尿崩症1例、結腸炎1例が含まれた。長年スルファサラジンおよびメサラミンを服用していた潰瘍性大腸炎の患者1例は、グレード4の白血球減少症を発症し、静脈内コルチコステロイドおよびフィルグラスチムで治療され、回復した。明確な免疫療法関連のグレード5 irAEは発生しなかった。1例の患者がグレード3肺炎発症後1ヶ月で死亡したが、この死亡は病勢進行によるものと考えられた。全体として、irAEの発現によりPD-(L)1治療を永続的に中止した患者は8例 (全コホート56例の14%) であった。irAEを発症した患者と発症しなかった患者の間で追跡期間の長さに不均衡があるかどうかを判断するために、各グループの中央値追跡期間を計算したところ、有意な差は認められなかった (それぞれ18.4ヶ月 vs 17.3ヶ月、p=0.33)。irAEの特性、治療、および転帰に関する詳細情報はTable 6にまとめられている。
治療効果: 本研究に含まれた56例の患者における最良の全体奏効 (BOR) は、病勢進行が23例 (47%)、病勢安定が15例 (31%)、部分奏効が11例 (22%)、完全奏効が0例 (0%) であった。全体奏効率は22%であり、病勢コントロール率は53%であった (Fig 1)。7例の患者は奏効評価不能であった。その内訳は、臨床的悪化のため放射線学的評価が行われなかった患者が6例、データ解析時に腫瘍評価画像が利用できなかった患者が1例であった。PD-(L)1阻害剤開始時の免疫調節治療 (コルチコステロイドおよび/またはステロイド温存薬) の使用と免疫チェックポイント阻害剤治療への奏効との間に関連性は認められなかった (p=0.66)。また、AIDフレアの発症と免疫療法への奏効との間にも関連性は認められなかった (p=0.45)。
考察/結論
本研究は、自己免疫疾患 (AID) を有する進行非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者に対するPD-(L)1阻害剤の安全性プロファイルを評価した最大規模の研究である。本研究では、患者の55%がAIDの悪化および/または免疫関連有害事象 (irAE) を発症したが、ほとんどの毒性は軽度であり管理可能であった。免疫療法が永続的に中止されたのは患者の14%に過ぎなかった。
先行研究との違い: 本研究は、これまでのメラノーマ患者を対象とした研究 Johnson et al. JAMAOncol 2016、Menzies et al. AnnOncol 2017 と異なり、NSCLC患者におけるAIDの影響を初めて詳細に評価した点に新規性がある。NSCLC患者におけるPD-1阻害剤関連肺炎の発生率がメラノーマよりも高いという報告があることから、本研究はNSCLC特有の安全性プロファイルを明らかにした。
新規性: 本研究で初めて、AIDを有するNSCLC患者におけるPD-(L)1阻害剤の安全性に関する具体的なデータを示した。AIDの悪化は患者の約4分の1に発生したが、一般的に軽度であり、免疫抑制剤の追加や増量なしに良好にコントロールされた。AID症状のためにPD-(L)1治療の遅延が必要となった患者は2例のみであり、AIDフレアのために永続的な中止が必要となった患者はいなかった。
臨床応用: 本知見は、AIDを有するNSCLC患者に対する免疫療法の臨床応用に直結する。本研究の結果は、AIDを有する患者においてもPD-(L)1阻害剤の使用が可能であり、その毒性が管理可能であることを示唆している。特に、PD-(L)1阻害剤開始時に活動性AID症状がある患者はAIDフレアのリスクが高いことが示されたため、これらの患者に対する免疫療法使用時には慎重なモニタリングが必要である。irAEの発生率は、AIDを除外した臨床試験で報告されている発生率 (グレード3または4 irAEで7%〜15%) と同程度 (本研究では11%) であった。
残された課題: 本研究は後方視的解析であり、市販のPD-(L)1阻害剤で治療された患者のチャートレビューに依存しているため、ベースラインAIDの特性やその後の毒性が臨床試験で追跡される患者ほど徹底的に文書化またはグレード分類されていない可能性があるというlimitationがある。また、PD-(L)1阻害剤開始時、本研究の患者の82%は活動性AID症状がなく、全体集団の20%のみがベースラインAIDの治療を受けていた。したがって、本研究の結論は、より重度で症状のあるAID患者には広く適用できない可能性がある。さらに、本研究に含まれる一部の自己免疫疾患は少数の患者しか代表しておらず、特定のAIDサブタイプにおける免疫チェックポイント阻害剤のリスクを特定するためには、より大規模な研究が必要である。今後の検討課題として、より大規模な前向き研究によるAIDの種類ごとのリスク評価と長期的なフォローアップが残されている。
方法
本研究は、多施設による後方視的コホート研究 (retrospective cohort study) であり、2015年5月1日から2017年12月28日の間に、既存のAID診断を有し、PD-(L)1阻害剤を単剤療法として投与された進行期 (IIIB期またはIV期) NSCLC患者の臨床病理データを収集した。対象となるAIDは、リウマチ性疾患 (関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、血清反応陰性関節炎、強皮症、乾癬性関節炎、血管炎)、皮膚疾患 (乾癬、円形脱毛症、円板状エリテマトーデス)、消化器疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎)、内分泌疾患 (バセドウ病、橋本病)、神経疾患 (重症筋無力症、多発性硬化症)、その他 (自己免疫性溶血性貧血、リウマチ熱) など多岐にわたった。喘息患者および自己免疫性甲状腺炎の証拠がない甲状腺機能低下症患者は除外された。
データは、5つの参加学術がんセンター (Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, MD Anderson Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, University of California Davis Comprehensive Cancer Center) から収集された。全ての患者は、各施設の治験審査委員会 (IRB) 承認プロトコルに同意した。ベースラインのAID症状、AIDの悪化、およびirAEは、各施設の研究者が患者報告の症状と検査結果のチャートレビューを通じて後方視的に評価された。これらはCommon Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03を用いてグレード分類された。患者の受診は通常2〜3週間ごとに行われ、画像診断による連続評価は免疫チェックポイント阻害剤の種類や医療機関の慣行に応じて6〜9週間ごとに行われた。免疫療法に対する奏効は、各施設で担当医が評価した。
統計解析には、記述統計としてカテゴリ変数と連続変数をそれぞれ割合と中央値で要約した。カテゴリ変数間の関連性を評価するためにFisherの正確確率検定を用いた。免疫療法治療失敗までの期間は、PD-(L)1療法開始から、病勢進行、毒性、死亡などいかなる理由による治療中止までの期間と定義された。生存しており治療を継続している患者は、最後の適切な疾患評価日に打ち切られた。イベント発生までの期間分布を推定するためにKaplan-Meier法が用いられ、推定値の標準誤差 (SE) はGreenwoodの公式を用いて推定された。中央値の追跡期間は逆Kaplan-Meier推定量を用いて算出された。AIDの悪化は、死亡、病勢進行、治療中止を競合イベントとしてFine and Grayの方法論を用いて累積発生率を推定した。全てのP値は両側検定であった。本研究は、特定のNCT番号を持つ臨床試験ではないが、後方視的コホート研究として実施され、各施設のIRB承認の下でデータが収集された。