- 著者: Scott J Antonia, José A López-Martin, Johanna Bendell, Patrick A Ott, Matthew Taylor, Joseph Paul Eder, Dirk Jäger, M Catherine Pietanza, Dung T Le, Filippo de Braud, Michael A Morse, Paolo A Ascierto, Leora Horn, Asim Amin, Rathi N Pillai, Jeffry Evans, Ian Chau, Petri Bono, Akin Atmaca, Padmanee Sharma, Christopher T Harbison, Chen-Sheng Lin, Olaf Christensen, Emiliano Calvo
- Corresponding author: Emiliano Calvo (START Madrid, Centro Integral Oncológico Clara Campal, Madrid, Spain)
- 雑誌: The Lancet Oncology
- 発行年: 2016
- Epub日: 2016-06-04
- Article種別: Original Article
- PMID: 27269741
背景
小細胞肺癌 (SCLC) は全肺癌の約14%を占め、喫煙との関連が強く、高い腫瘍変異負荷 (TMB) を特徴とする悪性度の高い疾患である。既知のドライバー遺伝子変異はほとんど存在せず、初回化学療法 (プラチナ製剤とエトポシドの併用) に対する奏効率は35-86%と高いものの、病勢進行が急速であり、再発が避けられない。二次治療の選択肢は極めて限られており、トポテカンはプラチナ感受性患者で23%、プラチナ抵抗性患者で9%の奏効率に留まり、全生存期間 (OS) 中央値は3.5-12ヶ月と極めて予後不良であると報告されている Hanna et al. JClinOncol 2006。このような背景から、SCLC患者に対する新たな治療戦略の開発が喫緊の課題であった。特に、再発・難治性のSCLC患者に対する治療選択肢は極めて手薄であり、この知識ギャップを埋める必要があった。
SCLCは高いTMBと免疫原性を持つことから、免疫チェックポイント阻害薬が理論的に有望視されてきた。しかし、これまでSCLCを対象とした前向き臨床試験は限定的であり、免疫療法の有効性を示す明確なエビデンスは不足していた。この領域における治療選択肢の不足は、患者の予後不良に直結する重要な課題であった。
メラノーマにおいては、抗PD-1抗体であるニボルマブ単剤療法、およびニボルマブと抗CTLA-4抗体であるイピリムマブの併用療法が、その有効性と安全性が確立されている。例えば、Larkin et al. NEnglJMed 2015では、未治療の悪性黒色腫患者においてニボルマブとイピリムマブの併用療法が単剤療法と比較して高い奏効率 (58%) を示し、OSを改善することが報告された。また、Hodi et al. NEnglJMed 2010では、イピリムマブが転移性メラノーマ患者のOSを改善することが示されている。これらの成功を受けて、SCLCにおいても免疫チェックポイント阻害薬、特にニボルマブ単剤およびニボルマブとイピリムマブの併用療法の可能性が検討されるようになった。非小細胞肺癌 (NSCLC) においても、ニボルマブはドセタキセルと比較してOSを改善することが示されており、免疫チェックポイント阻害薬の幅広い抗腫瘍活性が確認されている Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Brahmer et al. NEnglJMed 2015。しかし、SCLCにおけるこれらの薬剤の有効性については未解明な点が多かった。
本研究は、少なくとも1回以上のプラチナ含有化学療法後に病勢進行した再発・難治性SCLC患者におけるニボルマブ単剤およびニボルマブとイピリムマブ併用療法の安全性と抗腫瘍活性を評価することを目的とした。これは、治療選択肢が限られているSCLC患者に対する新たな治療アプローチを確立するための重要なステップであり、これまでのSCLC治療における知識ギャップを埋めることを目指すものであった。
目的
本研究の主要な目的は、少なくとも1回以上のプラチナ含有化学療法後に病勢進行した小細胞肺癌 (SCLC) 患者において、ニボルマブ単剤療法およびニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルと抗腫瘍活性を評価することである。抗腫瘍活性の評価項目には、主要評価項目である治験責任医師判定による客観的奏効率 (ORR) を含める。
副次評価項目としては、全生存期間 (OS)、無増悪生存期間 (PFS)、奏効期間 (DOR)、および治療関連有害事象 (TRAE) の発生率と重症度を評価する。これらの評価は、NCI-CTCAE (version 4.0) に基づいて実施される。また、探索的評価項目として、腫瘍細胞におけるPD-L1発現と抗腫瘍活性との関連性についても解析を行うことで、治療効果の予測因子となる可能性のあるバイオマーカーを特定することも目指す。これは、SCLCにおける免疫チェックポイント阻害薬の有効性を予測するバイオマーカーが不足している現状を鑑み、個別化医療の可能性を探る上で重要な検討である。
本研究は、治療選択肢が極めて限られている再発SCLC患者集団に対し、免疫チェックポイント阻害薬が新たな治療アプローチとなる可能性を探ることを意図している。特に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が、単剤療法と比較してより高い抗腫瘍活性と管理可能な安全性を示すかどうかに焦点を当て、今後の第III相臨床試験の基礎となるデータを提供することを目的とする。
結果
患者背景と治療状況: 2013年11月18日から2015年7月28日までに、合計216例のSCLC患者が登録され、治療を受けた。内訳は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群が98例、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群が3例、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群が61例、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群が54例であった。データベースロック (2015年11月6日) 時点での追跡期間中央値は、ニボルマブ3 mg/kg群で198.5日 (IQR 163.0-464.0)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で361.0日 (IQR 273.0-470.0)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で260.5日 (IQR 248.0-288.0) であった。患者の約半数が2レジメン以上の前治療を受けており、約3分の1がプラチナ抵抗性疾患であった (Table 1)。
客観的奏効率 (ORR): 治験責任医師判定による主要評価項目であるORRは、ニボルマブ3 mg/kg単剤群で10% (10/98例、95% CI 5-18) であった。併用療法群では、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で23% (14/61例、95% CI 13-36)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で19% (10/54例、95% CI 9-31) のORRが認められた (Table 2)。ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群では3例中1例 (33%) に奏効が認められたが、サンプルサイズが小さいため解釈には注意が必要である。併用療法、特にニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kgのレジメンは、単剤療法と比較して約2倍の奏効率を示した。
奏効の持続性: 奏効が認められた患者では、持続的な奏効が観察された。奏効期間中央値は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群では未到達 (95% CI 4.4-未到達)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で7.7ヶ月 (95% CI 4.0-未到達)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で4.4ヶ月 (95% CI 3.7-未到達) であった。従来のSCLC化学療法 (トポテカンで奏効期間3-4ヶ月) と比較して、明らかに長い奏効期間が示された。6ヶ月以上の奏効持続期間を示した患者は合計16例であり、ニボルマブ3 mg/kg群で6例、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で1例、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で8例、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で1例であった。奏効までの期間中央値は、各群で1.4ヶ月から2.1ヶ月であった (Table 2)。
全生存期間 (OS): 2016年3月24日のデータベースロック時点において、OS中央値はニボルマブ3 mg/kg単剤群で4.4ヶ月 (95% CI 3.0-9.3)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で7.7ヶ月 (95% CI 3.6-18.0)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で6.0ヶ月 (95% CI 3.6-11.0) であった。1年OS率は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群で33% (95% CI 22-45)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で43% (95% CI 30-56)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で35% (95% CI 22-48) であった (Figure 3A)。併用療法群でOS延長の傾向が認められ、特にニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群が最も良好な結果を示した。
無増悪生存期間 (PFS): PFS中央値は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群で1.4ヶ月 (95% CI 1.4-1.9)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で2.6ヶ月 (95% CI 1.4-4.1)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で1.4ヶ月 (95% CI 1.3-2.2) であった。1年PFS率は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群で11% (95% CI 5-19)、ニボルumab 1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で19% (95% CI 9-32) であった (Figure 3B)。ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群ではデータベースロック時点で1年PFSの評価に必要なマイルストーンに達していなかった。
PD-L1発現とORRの関連: PD-L1発現は216例中148例 (69%) で評価可能であった。PD-L1陽性 (≥1%) は25例 (17%)、PD-L1高発現 (≥5%) は7例 (5%) であった (Table 1)。探索的解析では、PD-L1陽性・陰性の両方で奏効が観察され、PD-L1発現に依存しない効果が示唆された。例えば、PD-L1発現が1%未満の患者でも深い腫瘍奏効が認められた。しかし、各サブグループの症例数は限定的であったため、PD-L1発現がSCLCにおける治療効果の予測因子となるかについては、より大規模な集団での解析が必要である。
安全性プロファイル: グレード3または4の治療関連有害事象 (TRAE) は、ニボルマブ3 mg/kg単剤群で13% (13/98例)、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で30% (18/61例)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で19% (10/54例) に発生した (Table 3)。ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群ではグレード3または4のTRAEは報告されなかった。最も頻繁に報告されたグレード3または4のTRAEは、リパーゼ増加 (ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で8%) および下痢 (ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で5%、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で2%) であった。併用療法群で毒性の増加が認められたが、多くは管理可能であった。
治療関連死亡: 治療関連死亡は3例報告された。ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で2例 (重症筋無力症1例、腎不全悪化1例)、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で1例 (間質性肺炎1例) であった。治療関連有害事象による治療中止率は、単剤群で6% (6例)、併用群で7-11% (ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kg群で11% [7例]、ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kg群で7% [4例]) であった。
考察/結論
CheckMate 032試験は、再発/難治性SCLC患者においてニボルマブ単剤およびニボルマブとイピリムマブの併用療法が、持続的な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルを示すことを明らかにした画期的な第I/II相試験である。特に、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kgの併用レジメンが最もバランスの取れた奏効率 (23%) とOS延長傾向 (OS中央値7.7ヶ月、1年OS率43%) を示し、後の第III相試験の基礎を提供した。
先行研究との違い: これまでSCLCにおける免疫療法の臨床エビデンスは皆無であった。本研究は、悪性黒色腫 (CheckMate 067、Larkin et al. NEnglJMed 2015) や非小細胞肺癌 (NSCLC) (CheckMate 017/057、Borghaei et al. NEnglJMed 2015、Brahmer et al. NEnglJMed 2015) での抗PD-1抗体の有効性をSCLCに展開する最初の明確な証拠を提供した点で、これまでのSCLC治療とは対照的な結果を示した。従来の化学療法では、プラチナ感受性によって奏効が左右されるが、本研究ではプラチナ感受性・抵抗性に関わらず奏効が観察された点が異なる。
新規性: 本研究で初めて、再発SCLC患者においてニボルマブ単剤およびニボルマブとイピリムマブの併用療法が、持続的な客観的奏効と生存期間の延長傾向を示すことを新規に実証した。これは、治療選択肢が限られたSCLC患者集団にとって、免疫チェックポイント阻害薬が新たな治療アプローチとなり得ることを示すものであり、これまで報告されていない知見である。特に、PD-L1発現の有無にかかわらず奏効が観察されたことは、SCLCにおける免疫療法の適用範囲の広さを示唆する新規性のある所見である。
臨床応用: 本知見は、再発SCLC患者に対する新たな治療選択肢として、免疫チェックポイント阻害薬の臨床応用への道を開いた。本結果に基づき、ニボルマブは2018年8月に米国FDAからSCLCの3次治療以降として迅速承認された (後に2020年に撤回)。これはSCLCにおける免疫療法開発の基盤となり、その後のCheckMate 331 (ニボルマブ vs 化学療法、2nd-line SCLC、OS陰性)、CheckMate 451 (1st-line化学療法後維持、陰性)、およびIMpower133 (アテゾリズマブ+化学療法、陽性、2019年FDA承認) などの大規模臨床試験の契機となった。臨床的意義として、本研究はSCLCの治療パラダイムを大きく変える可能性を示唆した。
残された課題: 今後の検討課題として、第III相試験でOSベネフィットが示されなかった背景の解明が残されている。SCLCの腫瘍免疫微小環境の異質性、最適なバイオマーカーの選択 (TMB、PD-L1以外にMHC-I、inflamed phenotypeなど)、ASCL1/NEUROD1/POU2F3/YAP1サブタイプ分類と治療応答の関連性、および化学免疫療法併用における最適戦略の確立が挙げられる。また、治療関連の重篤な有害事象、特に神経学的自己免疫疾患 (重症筋無力症、辺縁系脳炎) の発生頻度が他の悪性腫瘍と比較して高い可能性があり、SCLC患者における免疫関連有害事象のモニタリングと管理戦略の最適化も重要な課題である。本試験はSCLC免疫療法時代の幕開けを画した歴史的試験であるが、その後の展開を踏まえると、さらなる研究が必要である。
方法
試験デザイン: 本研究は、第I/II相多施設共同、多アーム、オープンラベル試験であるCheckMate 032 (ClinicalTrials.gov登録番号: NCT01928394) のSCLCコホートとして実施された。フィンランド、ドイツ、イタリア、スペイン、英国、米国の6カ国23施設 (学術センターおよび病院) が参加した。
患者選択: 対象患者は18歳以上で、組織学的または細胞学的に確認された限局型または進展型SCLCを有し、少なくとも1回のプラチナ含有化学療法後に病勢進行した患者であった。プラチナ感受性 (化学療法後90日以上経過して再発) またはプラチナ抵抗性 (化学療法後90日未満で再発または治療中に進行) のいずれの患者も対象とし、PD-L1発現の有無は問われなかった。ECOGパフォーマンスステータスは0または1であり、十分な臓器機能を有することが求められた。測定可能病変はEisenhauer et al. EurJCancer 2009のRECIST (version 1.1) に基づいて評価された。主要な除外基準には、活動性脳転移または髄膜癌、自己免疫疾患の既往 (尋常性白斑、1型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎による甲状腺機能低下症など、特定の疾患を除く)、全身性コルチコステロイドの免疫抑制用量 (>10 mg/日プレドニゾン換算) の投与、T細胞機能またはチェックポイント経路を調節する抗体による前治療が含まれた。
治療レジメン: 患者は以下の4つのコホートのいずれかに逐次的に登録された。(1) ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに静脈内投与 (n=98)。(2) ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kgを3週間ごとに4サイクル静脈内投与後、ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与 (n=3、安全性評価のため)。(3) ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kgを3週間ごとに4サイクル静脈内投与後、ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与 (n=61)。(4) ニボルマブ3 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kgを3週間ごとに4サイクル静脈内投与後、ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与 (n=54)。治療は病勢進行または許容できない毒性が生じるまで継続された。併用療法コホートでは、ニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ1 mg/kgから開始する用量漸増安全性評価フェーズが実施され、忍容性に基づいて他の併用レジメンへの登録が決定された。ニボルマブとイピリムマブの併用レジメンの投与量設定は、他の腫瘍種での有効性と安全性のデータに基づいており、例えばニボルマブ1 mg/kg + イピリムマブ3 mg/kgは進行メラノーマで承認されている用量であった。
評価項目: 主要評価項目は、治験責任医師判定による客観的奏効率 (ORR) であった。副次評価項目には、全生存期間 (OS)、無増悪生存期間 (PFS)、奏効期間 (DOR)、および治療関連有害事象の発生が含まれた。安全性はNCI-CTCAE (version 4.0) に基づいて評価された。
バイオマーカー解析: 治療前腫瘍生検検体 (アーカイブまたは新鮮検体) を用いて、PD-L1タンパク質発現がDako North America社の自動免疫組織化学 (IHC) アッセイ (クローン28-8) によりレトロスペクティブに評価された。PD-L1陽性は、腫瘍細胞膜の染色が1%以上または5%以上で観察された場合に定義された。
統計解析: 各治療コホートの有効性は、Simonの2段階デザインを用いて評価された。各コホートで18例の患者を登録し、2例以上の奏効が確認された場合に第2段階へ移行し、合計40例を登録した。40例中8例以上の奏効が認められた場合、その治療は臨床的意義があると判断された。このデザインは、真の奏効率が10%以下であるという帰無仮説に対し、25%であるという対立仮説を棄却するために、第I型過誤率5%、検出力80%を目標とした。ORRは二項応答率と95% Clopper-Pearson法による正確な信頼区間 (CI) で要約された。OSおよびPFSはKaplan-Meier法を用いて記述的に要約され、中央値と95% CIはBrookmeyer-Crowley法で推定された。PD-L1バイオマーカー解析では、ベースラインのPD-L1発現レベルとORRの関連性が評価された。統計解析はSASソフトウェア (version 9.02) を用いて実施された。