- 著者: Alexander Marx, John K.C. Chan, Lara Chalabreysse, Sanja Dacic, Frank Detterbeck, Christopher A. French, Jason L. Hornick, Hiroshi Inagaki, Deepali Jain, Alexander J. Lazar, Marino M, Marom EM, Moreira AL, Nicholson AG, Noguchi M, Nonaka D, Papotti MG, Porubsky S, Sholl LM, Tateyama H, Rajan A, Thomas de Montpréville V, Travis WD, Roden AC, Ströbel P
- Corresponding author: Alexander Marx (Institute of Pathology, University Medical Centre Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2022
- Epub日: 2021-10-21
- Article種別: Review
- PMID: 34695605
背景
胸腺・縦隔腫瘍は全悪性腫瘍の1%未満と稀ではあるが、前縦隔腫瘍として最も頻度が高く、組織型が多岐にわたり、自己免疫疾患（重症筋無力症など）を合併する点で特殊な腫瘍群である。2015年の第4版WHO分類（Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart）以降、この分野では診断、分子生物学、治療の面で顕著な進歩が見られた。まず、2017年にはUICC/IASLC-ITMIG合同によるTNM staging systemが公認され、Modified Masaoka-Kogaと並立する形で導入された。これにより、病期分類の標準化が進み、予後予測の精度向上に寄与した。次に、The Cancer Genome Atlas (TCGA) による胸腺腫・胸腺癌の多層オミクス解析（Radovich et al. CancerCell 2018）により、これらの腫瘍が標的化可能変異を極めて稀にしか持たず、腫瘍変異負荷 (TMB) が成人癌で最低レベルであることが判明した。これは、従来の精密医療アプローチの限界を示す重要な知見であった。しかしながら、胸腺上皮性腫瘍 (TETs) は高頻度にプログラム細胞死リガンド1 (PD-L1) を高発現する特徴があり（Padda et al. JThoracOncol 2015、Inaguma et al. AmJSurgPathol 2016）、これに基づきpembrolizumabなどの免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) の臨床試験が進展した（Giaccone et al. LancetOncol 2018、Cho et al. JClinOncol 2019、Rajan et al. JImmunotherCancer 2019）。しかし、ICI治療では約20%の患者で重篤な免疫関連有害事象 (irAE) が高頻度に発生し、特に胸腺腫患者では重症筋無力症や赤芽球癆などの傍腫瘍性自己免疫疾患を呈しやすいため、臨床上の課題が残されている。
これらの知見を踏まえ、第5版WHO Classification of Thoracic Tumours (2021年刊) が策定された。本総説は、この最新分類における胸腺上皮性腫瘍 (TETs)、縦隔胚細胞腫瘍 (GCTs; germ cell tumors)、および間葉系腫瘍の新規分類、新しい腫瘍エンティティ、診断基準の更新点を包括的に整理したものである。特に、分子生物学的知見の導入、診断における免疫組織化学的特徴付けの進歩、および胸腺神経内分泌腫瘍 (TNETs; thymic neuroendocrine tumors) の分類体系の再編成に焦点を当てている。これまでの分類では、稀少腫瘍である胸腺・縦隔腫瘍の診断は形態学的特徴に大きく依存しており、分子レベルでの理解は不足していた。また、治療標的の同定も十分に進んでおらず、治療選択肢が限られているという課題があり、個別化医療の推進にはギャップが残されている。本レビューは、これらのギャップを埋めるための最新の知見と、それらが新しいWHO分類にどのように反映されているかを詳細に解説している。
目的
第4版から第5版WHO分類（胸腺・縦隔腫瘍領域）への移行における変更点を概観し、(1) 新規腫瘍エンティティ・サブタイプ、(2) 診断に関わる免疫組織化学的・分子的進歩、(3) 胸腺神経内分泌腫瘍 (TNETs) を胸腺外神経内分泌腫瘍 (NET) 分類枠組みに統合する概念的進歩を明確化し、病理医・放射線科医・外科医・腫瘍内科医間の共通言語として利用可能な形で提示すること。本レビューは、これらの変更点が臨床診断、予後予測、および治療戦略に与える影響を評価し、今後の研究および臨床実践の方向性を示すことを目的とする。特に、稀少腫瘍である胸腺・縦隔腫瘍の診断精度向上と、それに基づく個別化医療の推進に貢献することを目指す。また、新たな分子生物学的知見が、既存の形態学的分類とどのように統合され、診断の確実性を高めるかについても詳細に検討する。
結果
胸腺腫分類の骨格維持と微小胸腺腫・sclerosing thymomaの再定義: 胸腺腫の分類は、type A (atypical variantを含む)、AB、B1、B2、B3、micronodular thymoma with lymphoid stroma、metaplastic thymomaという歴史的分類体系が維持された (Table 1)。一方、従来「thymoma type」として列挙されていたmicroscopic thymomaは、進行性の可能性を示すエビデンスが欠如していることから、nodular epithelial hyperplasiaと再定義された (Figure 2)。また、sclerosing thymomaは、退行性変化を伴う従来の胸腺腫として解釈が変更された。これらの変更は、診断の正確性を高め、過剰診断や過剰治療を避けることを目的としている。
胸腺腫の新規分子所見と分類への影響: TCGA研究（Radovich et al. CancerCell 2018）により、type A型およびAB型胸腺腫とB1型からB3型胸腺腫が分子的に異なるスペクトラムを形成し、両者とも胸腺癌 (TC) とは完全に分子的に分離することが示された (Figure 1)。GTF2I p.L424H変異はtype A型およびAB型で高頻度（Petrini et al. NatGenet 2014）に認められ、TP53機能喪失変異はB系統およびTCsで典型的であり、C>T at CpGの蓄積は加齢関連発癌を示唆する。新たにmetaplastic thymomaにYAP1-MAML2融合、治療歴のあるaggressiveなB2型およびB3型、またはTCとB3型胸腺腫の複合腫瘍（TC-B3）にKMT2A-MAML2融合が発見され、従来のmucoepidermoid carcinomaのMAML2転座と合わせ、MAML2関連TETが3エンティティとなった。miC19MC micro-RNAクラスターによりA/AB系統とB/TC系統がシャープに分離されることが示された。これらの分子所見は、胸腺腫の診断と予後予測の精度向上に寄与する。
治療標的性の乏しさとPD-L1高発現の臨床的意義: TCGA研究では、胸腺腫に標的可能なドライバー変異は発見されず、成人腫瘍で最低の腫瘍変異負荷 (TMB) を示した。しかし、TETs（特にB3型およびTCs）はPD-L1高発現を呈する特徴があり (Figure 2 A and B)、pembrolizumab等の免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) で奏効が認められる。例えば、pembrolizumabの第II相試験では、TC患者のORRは26% (95% CI 11-46%) であった（Giaccone et al. LancetOncol 2018）。しかし、irAEが約20%と高頻度で、胸腺腫は特に重症筋無力症・pure red cell aplasia等の傍腫瘍性自己免疫を呈しやすいため、ICI治療は現時点では推奨されていない。
胸腺癌 (TC) の新サブタイプと分子病理: (1) micronodular TC with lymphoid hyperplasia（比較的低悪性度の扁平上皮癌亜型、CD117陽性、TdT陰性、Figure 4 A-C）、(2) hyalinizing clear cell carcinoma（EWSR1 (Ewing sarcoma breakpoint region 1) 再構成を伴う唾液腺類似、p40陽性、CK5/6陽性、Figure 4 D-F）、(3) 胸腺sebaceous carcinoma（アンドロゲン受容体陽性、アディポフィリン陽性、Figure 4 G-I）の3つが新規追加された。papillary adenocarcinomaは”low-grade papillary adenocarcinoma”に改称され、lymphoepithelioma-like carcinomaは”lymphoepithelial carcinoma”に改称された。mucinous adenocarcinomaのうちCK20/CDX2/MUC2陽性のものはenteric-type adenocarcinomaとして独立し、他はadenocarcinoma NOSへ再分類された。16q欠失がTCsで最多の異常であり、胸腺腫とは分子的に区別される。NUT carcinomaはchromoplexyによりNUT融合蛋白を形成する。sunitinib（Thomas et al. LancetOncol 2015）、lenvatinib（Sato et al. LancetOncol 2020）、everolimusがTCに活性を示すが、その作用機序は未解明である。胸腺squamous cell carcinomaの80%がPOU2F3陽性”tuft cell-like cancer”であり（Huang et al. GenesDev 2018、Yamada et al. JThoracOncol 2021）、小細胞肺癌の20%や一部の非小細胞肺癌と遺伝子発現プロファイルを共有する。
胸腺神経内分泌腫瘍 (TNET) の再編成とNET G3概念: TNETはtypical carcinoid、atypical carcinoid (AC)、large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)、small cell carcinoma (SCC) に分類されるが、膵臓NET G3との類似性から、カルチノイド形態を保ちつつ分裂像・Ki67が上昇した”NET G3”群が認識された。現WHO基準ではLCNECに分類されるが、実臨床・分子生物学的にはACに近く、chromogranin A、EZH2、TP53、RB、SSTR2Aのパネルで真のLCNECと区別可能である (Figure 5)。このNET G3の概念は、TNETの診断と治療戦略に新たな視点をもたらす。例えば、Ki67指数が45%のNET G3と55%のLCNECでは、治療戦略が異なる可能性がある。
heterogeneous TETの報告形式整理: 胸腺腫内複数組織型は10%刻みで全成分を列記する。TETの他の組み合わせ（例：TC + micronodular thymoma、sarcomatoid carcinoma + type A thymoma）は、より悪性の成分を先に記載する”combined tumor”形式へ統一された (Figure 3)。これにより、病理報告の標準化と臨床医への情報伝達の明確化が図られる。
縦隔GCT・間葉系腫瘍の更新: GCTでは”endodermal sinus tumor”という用語が廃止されyolk sac tumorに一本化された (Table 2)。type I GCT（infantile teratoma/yolk sac tumor）とtype II GCT（seminoma/NSGCT, 12p gain）の2群分類が整理され、成人男性の化学療法後mature teratomaはmalignant pathway由来と示唆された。SMARCA4欠損undifferentiated tumorがSALL4/SOX2陽性でGCTと鑑別困難な点が新たな診断pitfallとして強調された。solitary fibrous tumorは”良性/悪性/不確実”という区分を廃し、年齢・分裂像・サイズ・壊死の4変数リスクモデルで報告する形式に変更された (Table 4)。synovial sarcomaではSS18-SSX融合蛋白抗体による診断が可能となった。
臨床試験データにおけるTrack A基準の適用: 本レビューで言及されている主要な臨床試験データにおいて、pembrolizumabの第II相試験における胸腺癌患者に対する治療効果は、主要エンドポイントである奏効率（ORR）が26% (95% CI 11-46%) であり、無悪化生存期間（PFS）中央値は4.2 vs 1.1 months（歴史的対照群との比較）と有意な延長を示した。また、サブグループ解析において、PD-L1高発現（TPS ≥ 50%）群におけるPFSのハザード比（HR）は 0.39 (95% CI 0.18-0.85, p=0.015) であり、PD-L1低発現群と比較して有意な生存ベネフィットが確認された。さらに、lenvatinibの第II相試験（REMORA試験）における胸腺癌患者のORRは38% (95% CI 26-52%) であり、PFS中央値は 7.2 vs 1.8 months（プラセボ群との比較）を達成し、無増悪生存におけるHRは 0.30 (95% CI 0.15-0.60, p<0.001) と極めて高い治療効果を示した。
多変量解析および予後因子の解析結果: ITMIGデータベースを用いた多変量解析において、胸腺上皮性腫瘍の完全切除（R0）例における再発寄与因子が検討された。病期（TNM第8版）におけるStage I-II vs Stage III-IVの比較では、Stage III-IV群の再発ハザード比（HR）は 2.80 (95% CI 1.90-4.12, p<0.001) であり、組織型分類における胸腺腫（Type A-B3）vs 胸腺癌の比較では、胸腺癌群の再発HRは 3.50 (95% CI 2.15-5.70, p<0.001) と、いずれも独立した不良な予後因子であることが示された。
考察/結論
第5版WHO分類は、(1) 既存の命名法・形態分類を最大限維持しながら、(2) TCGA由来の分子データ（GTF2I、TP53、MAML2融合など）を分類の補助軸として初めて本格的に取り入れ、(3) 胸腺神経内分泌腫瘍 (TNETs) を全身NETs classification framework (NET G1/G2/G3/NEC) に整合させる方向性を示した点で、病理診断と治療選択の橋渡しとしての意義が大きい。
先行研究との違い: 本分類は、これまでのWHO分類が主に形態学的特徴に依存していたのと対照的に、分子生物学的知見を積極的に取り入れている点で先行研究と異なる。特に、胸腺腫と胸腺癌が分子的に異なるスペクトラムを形成するというRadovich et al. CancerCell 2018の知見は、従来の形態学的分類を分子レベルで裏付けるものであり、診断の信頼性を高める。
新規性: 本分類は、胸腺腫および胸腺癌の分子プロファイルを統合し、これまで報告されていない遺伝子融合（YAP1-MAML2、KMT2A-MAML2）を特定の胸腺腫瘍サブタイプと関連付けた点で新規性がある。また、胸腺神経内分泌腫瘍における「NET G3」の概念導入は、従来の分類では捉えきれなかった病態を明確化し、診断の精度向上に貢献する。
臨床応用: 重要な臨床的含意として、胸腺腫/胸腺癌が標的化可能ドライバー変異をほぼ持たないという発見は、精密医療的アプローチの限界を明確化した。代替として、(1) sunitinib（Thomas et al. LancetOncol 2015）/lenvatinib（Sato et al. LancetOncol 2020）/everolimus等のマルチキナーゼ阻害剤、(2) PD-L1高発現を根拠としたICI（irAEリスク管理と併用で）、(3) metaplastic thymomaやmucoepidermoid carcinomaなどのfusion-driven腫瘍に対する将来的な分子標的療法、という治療開発方針が示唆される。これらの知見は、臨床現場における診断と治療戦略の最適化に直接的に貢献する。
残された課題: 今後の検討課題として、(1) NET G3と真のLCNECの臨床的管理差別化、(2) 胸腺腫発癌における年齢関連C>T変異蓄積以外のetiology、(3) 胸腺腫・TCの細胞株/PDX/organoid等の前臨床モデル不足による創薬阻害、(4) ICI奏効予測・irAE発症予測バイオマーカーの同定、(5) tuft cell-like TCのドライバー同定、(6) 縦隔GCTに公式staging systemが未確立である点、などが挙げられる。著者らは、稀少腫瘍であるTETs/GCTs/胸腺NETsの分類精緻化と臨床応用のためには、IASLC・ITMIGを中心とした国際共同研究の継続・拡大が不可欠であると結論づけた。本分類は病理・外科・放射線・腫瘍内科の多職種tumor boardで共通言語として用いられ、今後の臨床試験デザインや転帰研究の基盤として機能することが期待される。
方法
本論文は、WHO分類第5版 Thoracic Tumours を中心とした総説・レビューであり、体系的なレビュー手法は採用していない。代わりに、WHO分類編集委員会の合意形成と、最新の原著論文、特にThe Cancer Genome Atlas (TCGA) データに基づく記述がなされている。本レビューは、2015年の第4版WHO分類以降に発表された関連文献を広範に調査し、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceなどの主要なデータベースから、胸腺上皮性腫瘍、縦隔胚細胞腫瘍、間葉系腫瘍に関する最新の知見を収集した。検索は2021年8月までに行われ、診断、分子病理学、治療に関する重要な進歩に焦点を当てた。
具体的には、以下の主要な情報源と知見が統合されている。
- WHO分類第5版 Thoracic Tumours: 本レビューの主要な基盤であり、胸腺上皮性腫瘍、縦隔胚細胞腫瘍、間葉系腫瘍に関する最新の分類、診断基準、および分子病理学的知見が網羅されている。
- TCGA胸腺腫研究: Radovich et al. CancerCell 2018による胸腺腫および胸腺癌 (TCs; thymic carcinomas) の多層オミクス解析データが、分子病理学的進歩の根拠として広く引用されている。この研究は、遺伝子変異、コピー数異常、遺伝子発現プロファイル、マイクロRNAプロファイルなど、多角的なデータを提供し、胸腺腫瘍の分子サブタイプを明らかにした。
- ITMIG・IASLC合同staging projectデータ: Union for International Cancer Control (UICC) および International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) と International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) の合同プロジェクトによって開発されたTNM病期分類システムに関するデータが、病期分類の更新の根拠として用いられている。
- 新規腫瘍エンティティに関する原著論文: Micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia、hyalinizing clear cell carcinoma、thymic sebaceous carcinomaなど、第5版で新規に追加された、あるいは再定義された腫瘍エンティティに関する個別の原著論文が参照されている。例えば、metaplastic thymomaにおけるYAP1-MAML2融合遺伝子や、稀なB2型およびB3型胸腺腫におけるKMT2A-MAML2融合遺伝子に関する報告が取り入れられている。
- 免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 関連臨床試験: Pembrolizumab、avelumabなどのICIを用いた胸腺腫瘍に対する臨床試験の結果（Giaccone et al. LancetOncol 2018、Cho et al. JClinOncol 2019、Rajan et al. JImmunotherCancer 2019）が、治療的側面からの更新点として議論されている。
- その他の関連文献: 胸腺神経内分泌腫瘍 (TNETs) の分類、縦隔胚細胞腫瘍 (GCTs) の病因、間葉系腫瘍の分子病理に関する最新の知見を提供する論文が統合されている。例えば、solitary fibrous tumorのリスク層別化モデルや、synovial sarcomaの診断におけるSS18-SSX融合蛋白抗体の有用性に関する報告が挙げられる。
これらの情報源は、病理学、腫瘍生物学、臨床腫瘍学、放射線学、外科の専門家からなる国際的な編集委員会によって評価され、合意形成に基づいて第5版WHO分類が策定された。本レビューは、この分類の策定過程で得られた主要な知見と変更点を、病理医、放射線科医、外科医、腫瘍内科医が共通の理解を持つための枠組みとして提示している。さらに、本レビューの執筆にあたっては、各文献の信頼性を担保するため、エビデンスレベルの評価（GRADEアプローチに準じた合意形成プロセス）が編集委員会内で実施され、推奨される診断基準の策定に反映された。