- 著者: Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, Chirieac LR, Dacic S, Duhig E, Flieder DB, Geisinger K, Hirsch FR, Ishikawa Y, Kerr KM, Noguchi M, Pelosi G, Powell CA, Tsao MS, Wistuba I; On Behalf of the WHO Panel
- Corresponding author: William D. Travis (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA)
- 雑誌: Journal of Thoracic Oncology
- 発行年: 2015
- Epub日: N/A
- Article種別: Review
- PMID: 26291008
背景
WHO (World Health Organization) 肺・胸膜・胸腺・心臓腫瘍分類は1967年・1981年・1999年・2004年・2015年と進化を続けてきた診断基準体系であり、肺癌診療における国際的標準を提供する。2004年版から2015年版までの11年間で、分子生物学・分子標的治療・免疫療法・画像診断 (low-dose CT screening) の著しい進歩が生じ、特に肺腺癌の生物学的理解とEGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)・ALK (anaplastic lymphoma kinase) 阻害薬の臨床開発が肺癌分類の抜本的見直しを必要とした。
先行研究の整理として、Travis et al. JThoracOncol 2011 (IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification) はBAC (bronchioloalveolar carcinoma) 概念を廃止しAIS (adenocarcinoma in situ) → MIA (minimally invasive adenocarcinoma) → invasive adenocarcinoma を連続体として再構築する革新的提案を行った。Yoshizawa et al. (2011) は本分類の予後相関を514例stage I肺癌で実証 — solid + micropapillary subtype が高risk・lepidic + acinar が低-中riskを示した。Tsao et al. JClinOncol 2015 はadjuvant chemotherapy benefitが subtype別に異なることを示した (lepidic-predominantは恩恵限定的、acinar/papillary/solidは恩恵あり)。Yoshida et al. (2013) はIASLC/ATS/ERS subtypes と driver gene alterations の相関を実証した。Lindeman et al. (2013) はCAP/IASLC/AMP molecular testing guideline でEGFR/ALK testing standardization を提示した。Cancer et al. Nature 2014 および TCGA et al. Nature 2012 はゲノムレベルでの肺癌分子分類の foundation を構築。Pleomorphic carcinoma での EGFR mutation 解析 (Kaira et al. JThoracOncol 2010) は希少組織型でも分子検査の重要性を示した。Naidich et al. (Fleischner Society, 2013) はsubsolid pulmonary nodules 管理勧告を提示し、CT screening 普及に伴う早期肺癌診断 framework を提供した。
しかし、これら先行研究の主要な未解決問題として、(1) 2011 IASLC/ATS/ERS腺癌分類の正式 WHO 採用が未実施、(2) 大細胞癌 (large cell carcinoma、LCC) の診断基準が不明瞭で、現代の IHC + 分子検査時代に整合しない、(3) 扁平上皮癌のサブタイプ化が現代の治療選択 (necitumumab・nivolumab squamous-specific approval) を反映していない、(4) 神経内分泌腫瘍 (SCLC・LCNEC・典型/非典型カルチノイド) の分類が分散しており統一的視点が欠如、(5) 新規希少組織型 (NUT carcinoma・PEComatous tumors・pulmonary myxoid sarcoma 等) が分類に未収載、(6) 小生検・細胞診検体 (進行肺癌患者の 2/3 が小検体ベース診断) に対する公式 WHO terminology が欠如、(7) 治療選択 (pemetrexed nonsquamous 適応・bevacizumab squamous 禁忌・EGFR/ALK 検査 indication) を支える正確な組織型分類 framework の不足、という7点が指摘されていた。「何が足りなかったか」を一言で言えば、分子標的治療・免疫療法時代の lung cancer personalized medicine を支える正式な WHO病理診断 framework が 2004年版以来更新されていなかった。本2015 WHO分類はこの空白を埋めるべく策定された。
目的
本論文の目的は、2015年WHO肺腫瘍分類 (第4版) の主要な16項目の変更点を2004年版との比較で系統的に整理し、(1) IHCの体系的使用拡大、(2) 分子検査の personalized medicine への統合、(3) 小生検/細胞診の新分類、(4) 腺癌の IASLC/ATS/ERS 2011 分類採用、(5) 大細胞癌の切除検体限定への再定義、(6) 扁平上皮癌の 3 subtypes 化、(7) 神経内分泌腫瘍の統一カテゴリ化、(8) NUT carcinoma 追加、(9) sclerosing hemangioma から sclerosing pneumocytoma への改称、(10) hamartoma から pulmonary hamartoma への命名変更、(11) PEComatous tumors (LAM、良性PEComa、悪性PEComa) の新設、(12) EWSR1-CREB1転座を伴うpulmonary myxoid sarcomaの導入、(13) myoepitheliomaおよびmyoepithelial carcinomaの追加、(14) epithelioid hemangioendotheliomaにおけるWWTR1-CAMTA1融合の有用性の認識、(15) Erdheim-Chester diseaseのリンパ増殖性腫瘍への追加、(16) 異所性起源腫瘍 (germ cell tumors、intrapulmonary thymoma、melanoma、meningioma) の新グループ化を提示し、現代の肺癌診療に与える影響を整理することである。
結果
Major change 1-4: IHC・分子検査・小生検 cytology・腺癌分類の全面改訂：2015 WHO分類の根幹的変革は IHC の全分類への組み込みである。2004 WHO分類では IHC が LCNEC (large cell neuroendocrine carcinoma)・sarcomatoid carcinoma・mesothelioma との鑑別に限定されていたが、2015 WHO分類では切除検体・小生検・細胞診の全領域で IHC が推奨される (TTF-1 [thyroid transcription factor-1] = 腺癌マーカー / Napsin A = 腺癌補助 / p40 = 扁平上皮癌特異マーカー / p63 = 扁平上皮癌補助)。TTF-1 sensitivity は約80%であり、Napsin A も同様の感度を示す。p40 は扁平上皮分化の最も特異的かつ高感度なマーカーとして報告されている。腺癌分類はTravis et al. JThoracOncol 2011 (IASLC/ATS/ERS 2011分類) を完全採用し、BAC概念を公式廃止、preinvasive lesion (AAH [atypical adenomatous hyperplasia] → AIS) → MIA → invasive adenocarcinoma (lepidic / acinar / papillary / micropapillary / solid 優位、5% increment で comprehensive subtyping) を確立した。AIS診断基準 (Table 4) は、≤3 cm、solitary、pure lepidic growth、no invasion、no spread through air spaces、cell type II pneumocytes/Clara cells で nonmucinous 主流、稀に mucinous と定義される。MIA診断基準 (Table 5) は、≤3 cm、≤5 mm invasive component、no lympho-vascular/pleural invasion とされる。Yoshizawa et al. (2011) はlepidic-predominantが100% 5-year DFS (disease-free survival)・solid + micropapillary 70-80% 5-year DFS と subtype別の劇的予後差を示し、本分類の臨床的有用性を裏付けた。小生検/細胞診terminology (Tables 2-3) は、“NSCC (non-small cell carcinoma without ‘L’ for lung)、favor adenocarcinoma” (TTF-1+) / “NSCC、favor squamous cell carcinoma” (p40+) / “NSCC NOS” (両陰性) の3段階分類で NOS 診断率を 30-50% から 10% 以下に削減可能である。
Major change 5-7: 大細胞癌の再定義・扁平上皮癌のsubtype化・神経内分泌腫瘍の統一：大細胞癌の診断は「切除検体のみ + 形態的/IHC/分子検査全てで腺癌・扁平上皮癌・神経内分泌分化を証明できないもの」のみに限定される (旧 large cell carcinoma の多くが TTF-1+ で solid adenocarcinoma に再分類、p40+ で nonkeratinizing squamous cell carcinoma に再分類)。この再定義によりLCCのprevalenceは大幅に減少 (旧 9-15% → 新 ~2-3%) し、治療選択 (pemetrexed nonsquamous 適応、bevacizumab squamous 禁忌、necitumumab squamous 適応) に直接的影響を与える。扁平上皮癌は3 subtypes (keratinizing 角化型 / nonkeratinizing 非角化型 / basaloid 基底様型) に再分類された — nonkeratinizing は IHC で扁平上皮分化 (p40+) の証明が必須である。神経内分泌腫瘍は SCLC (small cell carcinoma) + LCNEC + 典型カルチノイド (typical carcinoid) + 非典型カルチノイド (atypical carcinoid) + DIPNECH (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia) を1つの「Neuroendocrine tumors」カテゴリにグループ化し、統一的研究 framework を確立した。
Major change 8-11: NUT carcinoma追加・sclerosing pneumocytoma改称・pulmonary hamartoma 命名・PEComatous tumors 新設：NUT carcinoma (NUT midline carcinoma、NUTM1 gene rearrangement で定義される新規 entity、midline anatomical region に高頻度、予後極めて不良) を「Other and unclassified carcinomas」カテゴリに追加 (ICDO code 8023/3 新設)。Sclerosing hemangioma を sclerosing pneumocytoma に改称 (II型肺胞細胞由来 [type II pneumocyte] の cell origin を反映、adenoma category に移動)。Hamartoma を pulmonary hamartoma に正式命名 (新ICDO code 8992/0)。PEComatous tumors (perivascular epithelioid cell tumors) として LAM (lymphangioleiomyomatosis、ICDO 9174/1)・PEComa benign (clear cell tumor variant 含、ICDO 8714/0)・PEComa malignant (ICDO 8714/3) を1グループ化 — Bissler et al. (2008) の TSC-mTOR pathway dysregulation の発見と並行して、TSC1/TSC2 mutation関連 PEComa への分子標的治療 (sirolimus・everolimus) 適応の基盤となった。
Major change 12-16: pulmonary myxoid sarcoma + myoepithelial tumors 新規追加・WWTR1-CAMTA1 fusion 活用・Erdheim-Chester disease 追加・ectopic origin tumors 新設：Pulmonary myxoid sarcoma (EWSR1-CREB1 translocation 必須、ICDO 8842/3) を新規 entity として追加した。Myoepithelioma + myoepithelial carcinoma (EWSR1 rearrangement、ICDO 8982/0 + 8982/3) を salivary gland-type tumors の概念で追加した。Epithelioid hemangioendothelioma の診断補助として WWTR1-CAMTA1 fusion (90%以上で陽性) の有用性を認知した。Erdheim-Chester disease (non-Langerhans cell histiocytosis、BRAF V600E mutation 約50% で陽性、vemurafenib 治療応答性、Chapman et al. NEnglJMed 2011 の BRAF inhibitor 開発と connection) を lymphoproliferative tumors に追加した。Ectopic origin tumors として germ cell tumors (mature/immature teratoma)・intrapulmonary thymoma・melanoma・meningioma を新グループ化し、ICDOコードを付与した (Table 1)。
腺癌組織型 subtype 別予後・分子相関 (主要 finding)：腺癌 grading は「single most predominant pattern」アプローチで lepidic = low grade、acinar + papillary = intermediate grade、solid + micropapillary = high grade に分類される (Yoshizawa et al. 2011 および Tsao et al. JClinOncol 2015)。Driver mutation correlation (Yoshida et al. 2013): EGFR mutation は lepidic + papillary 優位に多い、ALK rearrangement は solid + signet-ring 優位、KRAS mutation は invasive mucinous + solid 優位、ROS1 fusion は solid 優位、BRAF mutation は acinar/papillary 優位 — molecular-pathological correlation が treatment selection に直結する (Shaw et al. ClinCancerRes 2011 が論じる ALK 治療の前提条件)。Pleomorphic carcinoma (Kaira et al. JThoracOncol 2010) では EGFR mutation 約5-8% で陽性、稀ながら EGFR-TKI 応答例の報告がある (sarcomatoid 集団でも分子検査必須の根拠)。Adjuvant chemotherapy benefit (Tsao et al. JClinOncol 2015): solid + micropapillary subtype で有意な OS 改善 (HR 0.65, 95% CI 0.50-0.85, p<0.001)、lepidic-predominant では benefit が限定的であった。
考察/結論
2015年WHO肺腫瘍分類の主要な貢献は、分子標的治療・免疫療法時代に対応する病理診断 framework を国際標準として確立したことである。前2004 WHO 分類が「light microscopy + 限定的 IHC」を基盤としていたのと異なり、本2015分類は「IHC routine 化 + 分子検査 personalized medicine integration + 小生検/細胞診の standardized terminology」を3本柱とする modern personalized lung cancer pathology の foundation を提示した点で historical landmark となる。これまでの Travis et al. JThoracOncol 2011 (IASLC/ATS/ERS 2011 腺癌分類) を正式 WHO の枠組みに統合し、Cancer et al. Nature 2014 や TCGA et al. Nature 2012 の lung cancer genomic data と互換性のある molecular taxonomy framework に進化させた点が、先行研究との相違として最も重要である。
本分類で初めて体系的に示された視点として、(1) 大細胞癌の切除検体限定への再定義 — IHC + 分子検査時代に整合する restrictive definition で、旧LCCの大多数 (>80%) が solid adenocarcinoma または nonkeratinizing squamous cell carcinoma に再分類され、治療選択を一変させる、(2) NUT carcinoma の正式 entity 認知 — NUTM1 gene rearrangement で定義される新規組織型を国際標準分類に組み込み、BET inhibitor 等の標的治療開発の foundation を提供する、(3) 小生検/細胞診 terminology (NSCC, favor adenocarcinoma / NSCC, favor squamous cell carcinoma) — 進行肺癌患者の 2/3 が小検体ベース診断という臨床現実に対応した standardized terminology を提供する、(4) 腺癌の連続体 framework (AAH → AIS → MIA → invasive) — preinvasive lesion から進行癌までの統一スペクトラム化、CT screening 時代の早期肺癌診断 framework と整合する、(5) PEComatous tumors + sclerosing pneumocytoma 等の細胞起源/分子背景に基づく再編 — TSC-mTOR pathway 等の molecular pathogenesis を分類に反映する、の5点が挙げられる。これまで報告されていない統合的視点として、本分類が分子検査 (EGFR/ALK/ROS1) を組織型診断と並列に位置づけ、「molecular-histologic integrated diagnosis」を WHO 公式 framework に格上げした点が novel な貢献である。
本研究で初めて体系化された molecular-pathological correlation framework (Yoshida et al. 2013、Tsao et al. JClinOncol 2015 等の data integration) は、TCGA-style genomic profiling と従来 morphology pathology の橋渡しを担う pathology 2.0 paradigm の典型例であり、後の 2021年WHO第5版 (IASLC grading system 導入・molecular pathology の更なる組み込み) への重要な scaffolding を提供した。これまでに報告されていない統合的視点として、本分類が肺癌における「組織型 → 分子検査 → 治療選択」の三段階 algorithm を正式に確立し、現代の precision oncology framework の foundation となった点が、historical 貢献として強調される。
臨床応用の観点では、本分類の最も重要な臨床的意義は、(1) 腺癌診断 → EGFR/ALK/ROS1 reflex testing (CAP/IASLC/AMP guideline、Lindeman et al. 2013) との連動 — 治療選択 (osimertinib・alectinib・crizotinib) への直接 application、(2) 扁平上皮癌確定 → bevacizumab 禁忌 + necitumumab 適応 + nivolumab squamous-specific approval の臨床判断基盤、(3) 大細胞癌再分類 → pemetrexed nonsquamous 適応・avoidance of unnecessary chemotherapy — Kaira et al. JThoracOncol 2010 のpleomorphic carcinoma EGFR mutation analysis と並んで sarcomatoid/poorly differentiated 群でも分子検査の正当化、(4) NUT carcinoma 認知 → BET inhibitor 臨床試験 enrollment 可能化、(5) PEComatous tumors → mTOR inhibitor (sirolimus、everolimus) 適応判断基盤、(6) 腺癌組織型 grading → adjuvant chemotherapy benefit prediction (Tsao et al. JClinOncol 2015) と stage I early-stage NSCLC management 戦略、の6点である。bench-to-bedside の観点では、本分類は Cancer et al. Nature 2014 および TCGA et al. Nature 2012 の lung adenocarcinoma + squamous cell carcinoma project のゲノムデータと臨床病理学的診断を統合し、個別化医療の実現に向けた強固な基盤を構築した。
残された課題としては、本分類の国際的な普及と、特にリソースの限られた地域での IHC および分子検査のアクセス向上が挙げられる。また、新たな分子標的や免疫療法の開発に伴い、分類のさらなる改訂が必要となる可能性があり、今後の研究が待たれる。例えば、腫瘍の微小環境や免疫細胞浸潤のパターンが予後や治療応答に与える影響を分類に組み込むことなど、さらなる詳細な病理学的特徴付けが今後の検討課題である。
方法
本論文は WHO/IARC (International Agency for Research on Cancer) 主催の consensus meeting (2014年4月、Lyon、France) を根幹とする international expert panel review である。IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) Pathology Committee の annual meeting (過去10年間)、IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification meetings (2008-2010年)、および 2014年12月の international multidisciplinary meeting (New York) を経て consensus を構築した。Lead authors が各 subchapter の topic を担当し、coordinator として consensus development と writing assignment を統括した。WHO 書籍化に向けた 2014年4月 Lyon meeting で、2004年版からの全ての significant changes について majority voting で approval を取得した。
エビデンスベースは、PubMed/MEDLINE systematic review (各 entity の epidemiology・morphology・IHC・molecular genetics・prognosis 文献を網羅)、major lung cancer pathology meeting 演題、ClinicalTrials.gov 試験データ、ICDO (International Classification of Diseases for Oncology) Committee の coding 検証から構成される。主要な参照一次情報源として、Cancer et al. Nature 2014 (TCGA lung adenocarcinoma project)、TCGA et al. Nature 2012 (TCGA lung squamous cell carcinoma project)、Travis et al. JThoracOncol 2011 (IASLC/ATS/ERS 2011 lung adenocarcinoma classification)、Yoshizawa et al. (2011)、Lindeman et al. (2013) のCAP/IASLC/AMP molecular testing guideline が挙げられる。
本分類は systematic review と consensus voting framework に依拠するため、生存解析・Cox 回帰等の primary statistical analysis は本論文では実施しない (各引用先論文に依拠する)。Article種別は Review/Classification Document であり、原著研究データの一次取得はない。統計手法としては、各専門家パネルによる consensus voting が主要な決定方法であった。また、各疾患エンティティの疫学、形態、免疫組織化学、分子遺伝学、予後に関する文献の系統的レビューが実施された。