IL-33
一行要約
組織障害時に肺胞上皮・内皮細胞の核内から放出される alarmin サイトカインであり、ST2 (IL1RL1) / IL1RAP 受容体を介して ILC2 を強力に活性化する。Moro et al. Nature 2010 が ILC2 (natural helper cell) を発見し IL-33 応答による IL-5/IL-13 大量産生を実証した。肺腫瘍微小環境では type 2 免疫偏倚・Treg 拡大・好酸球動員を介して免疫逃避を促進する一方、CD8+ T 細胞の抗腫瘍活性増強も報告される context-dependent な二面性を持つ。IL-1β (炎症性 alarmin) との対比において type 2 immunosuppression の主要ドライバーとして位置づけられる。
主要エビデンス
ILC2 の発見と IL-33 応答
Moro et al. Nature 2010 はマウス腹膜腔脂肪組織に付属する FALC (fat-associated lymphoid cluster) に存在する Lin-c-Kit+Sca-1+IL7Rα+T1/ST2+ リンパ球 (natural helper cells、現在の ILC2) を発見した landmark 論文である。ILC2 は IL-33 単独刺激で 5,000 細胞からマイクログラム量の IL-5 / IL-13 を産生し、脾臓 CD4+ T 細胞より大幅に多い Th2 サイトカイン産生能を示した。ILC2 は RAG2-/- マウスでも存在し (T/B 細胞非依存の innate 細胞)、γc cytokine (IL-7) 依存的に分化する。蠕虫 (N. brasiliensis) 感染モデルでは IL-33 → ILC2 → IL-13 → 杯細胞過形成 → 虫体排除という cascade が確立された。
ILC2 の負の制御 (IFN / IL-27)
Moro et al. NatImmunol 2016 は I 型 / II 型インターフェロンと IL-27 が STAT1 依存的に ILC2 の増殖と IL-5/IL-13 産生を抑制することを実証した。IFN-α/γ は ILC2 の ST2 (IL-33 受容体) 発現を低下させ、IL-33 シグナル感受性自体を減弱させる。この知見は腫瘍微小環境での type 1 / type 2 免疫バランスの理解に重要であり、IFN-γ リッチな TME では IL-33 → ILC2 axis が自然に抑制される一方、「cold tumor」では type 2 偏倚が進行しやすいことを示唆する。
肺腫瘍微小環境での IL-33 の pro-tumorigenic 作用
肺腺癌の TME では複数の細胞源から IL-33 が供給され、免疫抑制的環境を構築する:
- CAF 由来 IL-33: Cancer-associated fibroblast が IL-33 を constitutive に分泌し、TME 内の ILC2 を活性化。ILC2 → IL-4/IL-13 産生 → M2 macrophage polarization → 免疫抑制。Pramod et al. NatCancer 2026 が CAF の heterogeneity と plasticity を最新のフレームワークで整理しており、IL-33 産生 CAF subset の同定が進行中
- 肺胞上皮由来 IL-33: 正常肺では alveolar type II epithelial cell が IL-33 の主要貯蔵源。腫瘍による組織破壊・壊死で nuclear IL-33 が passive release → alarmin として機能
- ILC2 → Treg expansion: IL-33 活性化 ILC2 が ICOS-ICOSL interaction / IL-4 / amphiregulin を介して TME 内の Treg (ST2+ Treg subset) を expand → immune suppression の強化
- 好酸球動員: IL-33 → ILC2 → IL-5 → bone marrow eosinophilopoiesis 亢進 + 好酸球の TME 動員。Eosinophil の pro-/anti-tumor dual role は context 依存的
CD8+ T 細胞・NK 細胞への抗腫瘍効果
IL-33 は ST2 発現 CD8+ T 細胞のエフェクター機能 (IFN-γ / granzyme B 産生) を増強する報告がある。IL-33 → ST2+ CD8+ T cell → cytotoxic enhancement という axis は、ILC2 への type 2 作用とは対照的な type 1 促進効果であり、IL-33 の二面性の分子基盤をなす。この context 依存性は TME の immune landscape (ILC2 / CD8+ T cell / Treg の relative abundance と ST2 発現パターン) により規定される。
Pre-metastatic niche 形成
Pre-metastatic-niche 形成における IL-33 の役割が注目されている。肺実質の上皮障害 (primary tumor からの exosome 刺激、全身性炎症 等) が IL-33 放出を誘導し、lung-resident ILC2 を活性化 → type 2 免疫偏倚 → 転移細胞の colonization に permissive な免疫環境を形成するモデルが提唱されている。IL-33 → 好酸球動員 → TGF-β / VEGF 産生 → vascular remodeling / ECM remodeling も pre-metastatic niche の構成要素となりうる。
LKB1/STK11 変異 NSCLC との関連
Koyama et al. CancerRes 2016 が STK11/LKB1 欠失 NSCLC の免疫抑制的 TME を報告しており、Pillai et al. CancerDiscov 2026 は LKB1 変異 NSCLC での LIF-induced tumor plasticity が免疫抑制的 myeloid niche を確立することを示した。IL-33 は neutrophil / myeloid cell 動員と協調的に TME の immunosuppression を増幅する可能性があり、LKB1-mutant / KEAP1-mutant NSCLC での IL-33 の functional significance が探索対象となっている。
SCLC TME との関連
Schaff et al. CancerRes 2021 は SCLC の heterotypic microenvironment が regulatory state の fragmentation を誘導することを示した。SCLC TME では壊死が広範に生じるため alarmin (IL-33 含む) の大量放出が想定され、ILC2 / Th2 偏向が SCLC の immunologically cold phenotype に寄与する可能性がある。
メカニズム
産生と放出
IL-33 (IL-1 family member #11) は full-length form (FL-IL-33、270 アミノ酸) が核内に貯蔵される「nuclear alarmin」である:
- 核内機能: FL-IL-33 は N 末端の chromatin-binding domain を介してヒストン H2A-H2B dimer に結合し、nuclear sequestration される。この核内局在は IL-33 の constitutive secretion を防止する安全装置として機能
- Alarmin release: 壊死・機械的損傷・ストレス下で細胞膜の integrity が失われると、核内 FL-IL-33 が passive release される。カスパーゼ-1 / カスパーゼ-3 による cleavage は IL-33 を不活化する方向に働く (IL-1β がカスパーゼ-1 で活性化されるのとは対照的) → アポトーシス細胞からは活性型 IL-33 は放出されにくく、壊死特異的な alarmin としての性質を持つ
- Protease による processing: 好中球由来 serine protease (elastase、cathepsin G) / chymase / tryptase が FL-IL-33 を N 末端で切断し、mature form (IL-33_95-270 等) を生成。Mature form は FL-IL-33 の 10-30 倍の ST2 binding activity を持つ → 好中球浸潤が IL-33 の bioactivity を amplify する
- 主要産生細胞: 肺では alveolar type II epithelial cell が最大の IL-33 貯蔵源。Endothelial cell (高内皮細静脈 HEV を含む)、fibroblast / myofibroblast、CAF もbasal level で IL-33 を蓄積する
ST2 / IL1RAP 受容体シグナル
IL-33 は primary receptor ST2 (IL1RL1) に結合後、co-receptor IL1RAP (IL-1 receptor accessory protein) がリクルートされて heterodimeric signaling complex を形成する:
- MyD88-dependent signaling: ST2-IL1RAP → MyD88 → IRAK1/4 → TRAF6 → TAK1 → NF-κB (canonical pathway) → pro-survival / pro-inflammatory gene expression
- MAPK pathway: TAK1 → p38 MAPK / JNK / ERK1/2 → AP-1 → cytokine gene transcription
- ILC2 での特異的 signaling: IL-33 → GATA3 依存的に IL-4 / IL-5 / IL-13 / IL-9 / amphiregulin の transcription を誘導。ILC2 は ST2 を恒常的に高発現しており、IL-33 の primary responder
- Treg での signaling: FoxP3+ Treg の一部 (特に tissue-resident Treg) が ST2 を発現。IL-33 → ST2+ Treg の増殖・GATA3 発現誘導 → Treg の type 2 immunity suppressive function の強化
- Soluble ST2 (sST2): ST2 の soluble isoform (alternative splicing) は decoy receptor として IL-33 を neutralize。血清 sST2 level は心不全・炎症の biomarker として臨床使用されており、TME での sST2 / IL-33 バランスが net effect を規定する
IL-1β との対比
| 特徴 | IL-33 | IL-1β |
|---|---|---|
| IL-1 family 分類 | IL-1F11 | IL-1F2 |
| 受容体 | ST2 / IL1RAP | IL-1R1 / IL1RAP |
| 活性化 | Alarmin (壊死で放出)、caspase 不活化 | Inflammasome → caspase-1 活性化 |
| 主要 target | ILC2、Th2、ST2+ Treg、mast cell | Macrophage、Th17、neutrophil |
| 免疫偏倚 | Type 2 (IL-4/5/13) | Type 1/17 (IL-6/TNF/IL-17) |
| 腫瘍での役割 | Immunosuppression (type 2) / 一部 anti-tumor | Pro-inflammatory → pro-tumor / anti-tumor |
| 肺での特異性 | Alveolar epithelial cell が主要貯蔵源 | Macrophage / DC から放出 |
ILC2 の biology と IL-33
ILC2 は Moro et al. Nature 2010 が発見した innate lymphoid cell subset であり、以下の特徴を持つ:
- 表現型: Lin- CD45+ c-Kit+ Sca-1+ IL7Rα+ ST2+ CD25+ GATA3+ ICOS+
- 分化: Common lymphoid progenitor → Id2+ ILC precursor → GATA3/RORα 依存的に ILC2 分化。γc cytokine (IL-7) と SCF (c-Kit ligand) が生存・増殖に必須
- Effector function: IL-33 / IL-25 / TSLP 刺激 → IL-4 / IL-5 / IL-13 / IL-9 / amphiregulin 大量産生。T 細胞の 約100 倍の per-cell cytokine output (IL-33 刺激時)
- Tissue residency: 肺 (peribronchial / perivascular 領域)、腸管、脂肪組織に tissue-resident ILC2 が常在。肺 ILC2 は barrier immunity の sentinel として機能し、腫瘍発生環境での最初期 type 2 responder
- Negative regulation: Moro et al. NatImmunol 2016 が IFN-α/γ / IL-27 による STAT1 依存的抑制を実証。type 1 / type 2 バランスの cross-regulation
がんにおける位置づけ
Pro-tumorigenic axis (Type 2 immunosuppression)
肺がんを含む固形腫瘍では IL-33 → ILC2 → type 2 cytokine (IL-4/IL-5/IL-13) → immunosuppressive TME という axis が dominant な pro-tumorigenic 作用として作動する:
- M2 macrophage polarization: IL-4/IL-13 → STAT6 → TAM の M2 偏向 → Arg1 / CD206 upregulation → T cell suppression
- Treg expansion: IL-33 → ST2+ Treg → FoxP3+GATA3+ eTreg (effector Treg) の増殖・TME 蓄積 → CD8+ T cell 抑制
- Eosinophil recruitment: IL-5 → eosinophilopoiesis 亢進 + 組織動員。腫瘍内好酸球は context 依存的に pro-/anti-tumor であるが、type 2 環境では一般に immunosuppressive / tissue-remodeling 機能
- MDSC expansion: IL-33 が直接的に myeloid precursor の MDSC への分化を促進する報告もあり、好中球 / MDSC → NETosis / ROS → T cell exclusion の cascade に寄与
- Epithelial repair / tissue remodeling: ILC2 由来 amphiregulin → EGFR pathway → epithelial proliferation。正常組織では barrier repair だが、腫瘍 context では tumor cell proliferation 促進に転じうる
Anti-tumorigenic potential
- CD8+ T cell enhancement: ST2+ CD8+ T cell → IL-33 刺激で IFN-γ / granzyme B 産生増強、T cell expansion 促進。IO 併用 context では IL-33 が T cell effector function を boost する可能性
- NK cell activation: IL-33 → NK cell の IFN-γ 産生・cytotoxicity 増強 (前臨床モデル)
- Eosinophil-mediated tumor killing: Type 2 environment であっても、eosinophil degranulation による direct tumor cell killing の報告がある
- Context 依存性の規定因子: ST2 発現 pattern (ILC2 vs CD8+ T cell vs Treg の relative abundance)、TME の cytokine milieu (IFN-γ リッチ → ILC2 抑制 / IL-33 リッチ → type 2 dominance)、腫瘍の immunogenicity (high TMB → neoantigen → CD8+ T cell dominant → IL-33 が T cell boosting に働く可能性)
肺特異的 biology
肺は IL-33 biology において特別な位置を占める:
- Alveolar type II cell: IL-33 の最大貯蔵源。肺がんの多くが alveolar type II cell 起源であり、腫瘍発生過程で IL-33 の autocrine / paracrine signaling が早期から作動
- Lung-resident ILC2: 肺には healthy state で ILC2 が 約2-5% の innate lymphoid cell として常在。腫瘍発生 → tissue damage → IL-33 release → ILC2 activation が最も迅速に起こる organ
- Environmental exposure: 吸入抗原 / pollutant / cigarette smoke が chronic epithelial damage → chronic IL-33 release → persistent type 2 inflammation → 腫瘍 promotion の環境を形成
治療標的化
| 標的 / 戦略 | 薬剤 | 開発段階 | 疾患 | がんへの転用可能性 |
|---|---|---|---|---|
| Anti-IL-33 mAb | Itepekimab (REGN3500) | Phase III | 喘息 (2型炎症) | TME type 2 immunosuppression の解除 |
| Anti-ST2 mAb | Astegolimab (AMG 282) | Phase III | 喘息 (non-type 2 含む) | ILC2 / Treg 活性化の直接阻害 |
| Anti-IL-33 mAb | Tozorakimab | Phase III | COPD 増悪 | 肺特異的 IL-33 遮断 |
| Anti-TSLP mAb | Tezepelumab | 承認済み | 重症喘息 | TSLP → ILC2 axis 遮断 (IL-33 parallel) |
| IL-33 trap | sST2-Fc 融合蛋白 | 前臨床 | — | Decoy receptor 戦略 |
| IO + anti-IL-33 | 併用探索 | 前臨床 | がん | Type 2 → type 1 shift + IO 増強 |
臨床開発の現状: Anti-IL-33 / anti-ST2 抗体は喘息・COPD で Phase II/III が進行しており、安全性データが蓄積されつつある。がん領域への転用は前臨床段階であるが、anti-IL-33 + anti-PD-1 併用がマウス腫瘍モデルで ILC2 / Treg 抑制と CD8+ T cell 活性化の相乗効果を示す報告がある。
課題: IL-33 の二面性 (pro-tumor type 2 vs anti-tumor CD8+ T cell enhancement) のため、anti-IL-33 が CD8+ T cell 機能を inadvertently 減弱させるリスクがある。Patient selection (type 2-dominant TME = ILC2-high / eosinophil-high / Treg-high を anti-IL-33 の対象として enrichment) が重要。TME の type 1/type 2 profiling (scRNA-seq / multiplex IHC) が companion diagnostic として必要。
Open Questions
- TME type 1/type 2 profiling と patient selection: Anti-IL-33 / anti-ST2 の恩恵を最も受ける患者群の同定。ILC2-high / eosinophil-high / ST2+ Treg-high の TME phenotype を定義する multiplex biomarker の確立
- IL-33 の二面性の context 規定因子: どのような TME 条件下で IL-33 が pro-tumor (type 2 immunosuppression) vs anti-tumor (CD8+ T cell enhancement) に傾くかの体系的解明。Tumor immunogenicity (TMB / neoantigen burden) と type 1/type 2 balance の関係
- Anti-IL-33 + IO 併用: 前臨床での有望性を臨床に翻訳するための trial design。Type 2-dominant TME (IO 抵抗性) 患者群での anti-IL-33 + anti-PD-1 の Phase I/II
- 肺特異的 IL-33 biology のがんへの影響: Alveolar type II cell 由来 IL-33 の腫瘍発生初期からの作用 (tumor initiation への寄与 vs tumor progression への寄与) の時間的解析
- Pre-metastatic niche での IL-33 の役割: Primary tumor → exosome → 肺上皮 damage → IL-33 release → ILC2 activation → type 2 immunosuppressive niche 形成の cascade の検証。CXCL1 axis との空間的・時間的協調
- sST2 の biomarker utility: 血清 sST2 level ががん患者の type 2 TME phenotype / IO response prediction / prognosis に利用可能かの臨床的検証
- ILC2 plasticity と therapeutic manipulation: TME 内の ILC2 が IFN-γ exposure で ILC1-like (IFN-γ 産生) に phenotype switch する可能性 (ILC plasticity) と、その治療的活用
重要論文 Top 10
- ★★★★★ Moro et al. Nature 2010 — ILC2 (natural helper cell) の発見 — IL-33 → IL-5/IL-13 大量産生の実証
- ★★★★★ Moro et al. NatImmunol 2016 — IFN / IL-27 による ILC2 の STAT1 依存的抑制 — type 1/2 cross-regulation
- ★★★★ Sharma et al. Cell 2023 — IO の包括的 review — ILC2 / type 2 immunity の IO 抵抗性への寄与を含む
- ★★★★ Koyama et al. CancerRes 2016 — LKB1-mutant NSCLC の免疫抑制的 TME — IL-33 / neutrophil axis の関連
- ★★★★ Pillai et al. CancerDiscov 2026 — LKB1 変異 NSCLC での myeloid niche — alarmin-myeloid 連携の最新知見
関連エンティティ
- Pre-metastatic-niche — IL-33 による肺転移前ニッチ形成
- NETosis — 好中球動員との連携
- CXCL1 — 好中球動員 chemokine、pre-metastatic niche での協調
- TGF-beta — M2 polarization / Treg expansion との連動
- Macrophage-TAM — IL-4/IL-13 → M2 偏向の executor
- CAF — CAF 由来 IL-33 の TME 供給源
- G-CSF — myeloid 動員の協調シグナル
- MDSC — IL-33 による MDSC expansion の報告