Genomic Instability in Cancer (がんにおけるゲノム不安定性)
定義と現象
DNA repair 破綻・複製ストレス・有糸分裂エラー・APOBEC mutagenesis により腫瘍細胞のゲノムが恒常的に変化し続ける状態で、Hanahan の Hallmarks 2.0 における enabling characteristic と位置づけられる。Driver mutation 蓄積・clonal evolution・治療抵抗性獲得・neoantigen 産生の主要エンジンとなる。成人固形腫瘍の約 17% で extrachromosomal DNA (ecDNA) が検出され、ecDNA 陽性腫瘍では全生存期間が有意に短縮する (Wong et al. Cell 2026)。染色体不安定性 (CIN) はヒトがんの約 80% に存在し (Lu et al. NatRevCancer 2026)、微小核破裂を介した cGAS-STING 経路の慢性活性化を通じて転移促進と免疫抑制性腫瘍微小環境形成に寄与する。臨床的には TMB / MSI / HRD / CIN signature が ICI 応答性・PARP 阻害剤感受性の予測 biomarker として確立されている。
主要カテゴリー
Chromosomal instability (CIN)
染色体レベルの不安定性 — 染色体数異常 (aneuploidy) / 構造異常 (chromothripsis、breakage-fusion-bridge cycle) / ecDNA を含む。Mitotic checkpoint defect・centrosome amplification・telomere crisis・replication stress が原因。aneuploidy score・weighted genome instability index (wGII) で定量化、CIN^high 腫瘍は予後不良かつ targeted therapy に refractory。
NSCLC では chromothripsis-ecDNA (Chromothripsis-ecDNA) が EGFR 増幅・MYC 増幅の中心機構として注目され、ecDNA 上の oncogene が non-Mendelian 継承で急速に再増幅され治療抵抗性に寄与する。
Microsatellite instability (MSI)
DNA mismatch repair (MMR) defect (MLH1 / MSH2 / MSH6 / PMS2 の germline / somatic 失活) によりマイクロサテライト反復領域で DNA polymerase slippage が修復されず、MSI-H 表現型を呈する。大腸癌・子宮内膜癌・胃癌で多く、ICI (anti-PD-1) tissue-agnostic 適応の biomarker (pembrolizumab、nivolumab)。NSCLC では rare (約1%) だが MSI-H NSCLC は ICI 著効を示す symbol case。
Homologous recombination deficiency (HRD)
BRCA1 / BRCA2 / RAD51 / PALB2 / ATM 等の HR pathway 欠損により double-strand break repair が破綻し、PARP 阻害剤 synthetic lethality の標的となる。HRD score (LOH + telomeric AI + LST) で評価。卵巣癌・乳癌・前立腺癌で確立、NSCLC では発生頻度低だが BRCA mutation 例での PARP 阻害剤試験が進行中。
APOBEC mutagenesis
APOBEC3B / APOBEC3A などの cytidine deaminase が single-strand DNA を脱アミノ化し、TpC>T/G mutation pattern (signature SBS2 / SBS13) を残す。NSCLC・膀胱癌・頭頸部癌の dominant mutational signature の一つで、APOBEC mutagenesis 高活性は治療抵抗性・clonal evolution と関連する。詳細 APOBEC3B entity 参照。
Replication stress
oncogene activation (MYC・Ras・cyclin E) による replication fork collision、dNTP 枯渇、共転写・複製衝突などで DNA replication が阻害される現象。ATR / CHK1 が replication checkpoint として機能し、ATR 阻害剤 (ceralasertib) が ATM-loss tumor で synthetic lethality を呈する治療標的。
バイオマーカー応用
| Biomarker | 測定法 | 臨床用途 |
|---|---|---|
| TMB | WES / panel-based | ICI 応答性予測 (NSCLC で TMB-H>10 mut/Mb で benefit) |
| MSI | IHC (MMR 4 蛋白) / PCR / NGS | tissue-agnostic ICI 適応 |
| HRD score | NGS-based composite | PARP 阻害剤適応 (卵巣・乳癌) |
| CIN signature | WGS / SNP array | 予後予測、CIN-targeting therapy 開発中 |
| Mutational signatures | COSMIC SBS / DBS / ID | etiology 推定 (喫煙 SBS4・APOBEC SBS2/13 など) |
治療開発
- PARP 阻害剤: olaparib、niraparib、talazoparib — HRD synthetic lethality
- ATR 阻害剤: ceralasertib (AZD6738) — replication stress / ATM-loss
- WEE1 阻害剤: adavosertib — G2/M checkpoint
- ICI: TMB-H / MSI-H 腫瘍で著効
- CIN-targeting: KIF18A 阻害剤 (前臨床、aneuploid tumor 選択的細胞死)
関連エンティティ・概念
- Driver genes: TP53 / ATM / BRCA1 / BRCA2 / APOBEC3B / MMR family (MLH1 / MSH2 / MSH6 / PMS2)
- Concept: Hallmarks-of-cancer / Chromothripsis-ecDNA / ADC-resistance-mechanisms (一部 HRD 関連)
- Pathways: DNA damage response pathway / Homologous recombination pathway / Mismatch repair pathway
- MOC: cancer-biology / lung-cancer-biology