HER2

HER2 / ERBB2

一行要約

ErbB family receptor tyrosine kinase (EGFR/HER1 の paralog)。NSCLC では HER2 exon 20 insertion (約2–4%) が driver mutation の代表 (最頻 variant は A775_G776insYVMA, G776delinsVC, P780_Y781insGSP)、HER2 amplification と overexpression が別カテゴリの患者群を形成する (Kris et al. AnnOncol 2015)。乳がんに次ぐ「ADC 標的としての NSCLC」を実現したのは Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) の DESTINY-Lung02 / DESTINY-Lung01 試験で、HER2 ex20ins / point mutant に対し ORR 49–61%・PFS 8–15 ヶ月という従来の TKI / 化療を遥かに凌ぐ成績を実証 (Li et al. NEnglJMed 2022, Goto et al. JClinOncol 2023)。

主要エビデンス

Frequency と variant landscape: HER2 / ERBB2 alteration は NSCLC 全体の 約6–10% に何らかの形で存在 (Kris et al. AnnOncol 2015)。内訳は ex20ins point mutation 1.7–4% (kinase domain 内挿入で kinase 構造を活性型に固定)、HER2 amplification 2–5% (FISH HER2/CEP17 ≥ 2 またはコピー数増大)、HER2 overexpression (IHC 2+/3+) が 約7–25% (カットオフ依存)。Ex20ins は腺癌・非/軽喫煙者・若年女性に偏り、肺癌 driver mutation panel の中で頻度的には ALK / BRAF と同等。Variant 別の TKI 感受性は構造的に異なり、A775_G776insYVMA は最も TKI 抵抗性 (Han et al. CancerRes 2021)。

DESTINY-Lung01 のパラダイム転換: T-DXd 6.4 mg/kg を HER2-mutant 既治療 NSCLC 91 例に投与した DESTINY-Lung01 で確定 ORR 55% (CR 1%、PR 54%、DCR 92%)、DoR 中央値 9.3 ヶ月、PFS 8.2 ヶ月、OS 17.8 ヶ月と、既治療 HER2 TKI (ORR 0–30%) / T-DM1 (ORR 44%) / ICB (ORR 7–27%) を大きく上回る結果を実証 (Li et al. NEnglJMed 2022)。重要な点として奏効は HER2 IHC 0 / amplification 陰性例でも認められ、HER2 mutation そのものが選択基準として十分であり、HER2 mutation が ADC エンドサイトーシス効率を選択的に高めるという機序仮説の臨床的支持を得た。Smit による拡張 cohort 解析 (Smit et al. LancetOncol 2024) も同方向の効果を確認。

DESTINY-Lung02 dose-finding と承認 dose: T-DXd 5.4 mg/kg vs 6.4 mg/kg を 152 例で比較した DESTINY-Lung02 で、5.4 mg/kg 群 ORR 49.0% (DoR 16.8 ヶ月 / PFS 9.9 ヶ月 / 12 ヶ月 OS 67%)、6.4 mg/kg 群 ORR 56.0% (DoR NE / PFS 15.4 ヶ月 / 12 ヶ月 OS 73%) と、より低用量でも有効性を維持しつつ毒性 (特に ILD 発症 12.9% vs 28.0%) を有意に低減した (Goto et al. JClinOncol 2023)。これにより 5.4 mg/kg が承認 dose となった。

T-DM1 と HER2 directed TKI の限界: 古典的 ADC である T-DM1 は HER2 overexpressing NSCLC 既治療例で ORR 20% 前後 (Peters et al. ClinCancerRes 2019) と T-DXd より劣る。Pyrotinib (中国開発、ex20ins ORR 約30%；Wang et al. AnnOncol 2019) / Mobocertinib (HER2 ex20ins 前臨床；Han et al. CancerRes 2021、後に EGFR ex20ins 承認だが ILD で 2024 年市場撤回) といった TKI も限定的有効性に止まる。

安全性プロファイル: T-DXd 5.4 mg/kg の主な毒性は悪心 67%、好中球減少 43%、倦怠感 45%、貧血 約30%。ILD 発症率は 5.4 mg/kg で 12.9% (grade 3+ 少数、grade 5 1 例)、6.4 mg/kg で 28% (Goto et al. JClinOncol 2023)。ILD 早期発見と protocol-driven steroid 介入が予後改善に必須。

メカニズム

RTK としての特徴: HER2 / ERBB2 は EGFR family の四番目で、特異的 ligand を持たない (“orphan receptor”)。代わりに HER1 / HER3 / HER4 と hetero-dimer を形成して活性化、特に HER2-HER3 hetero-dimer は最強の oncogenic drive を示す (HER3 が最強の PI3K p85 リクルートを担う)。下流は RAS-MAPK / PI3K-AKT-mTOR / STAT3 / Src で、増殖・生存・運動性・血管新生を駆動。乳がんでは HER2 overexpression / amplification の 15–20% に Trastuzumab / Pertuzumab / Trastuzumab Deruxtecan / Tucatinib 等の選択肢が確立しているが、NSCLC では amplification・overexpression での治療標的化は乳がんほど広がっていない。

HER2 alteration の 3 タイプ:

1. Activating mutation (ex20ins): kinase domain の C-helix C 末 loop 内 12 bp 挿入が kinase ドメイン構造を活性型に固定、ATP 親和性が増し ligand-independent な恒常活性化を起動 (Kris et al. AnnOncol 2015)。EGFR ex20ins と相同の構造変化のため classical EGFR-TKI (Erlotinib / Osimertinib) も Trastuzumab も結合 affinity が低い。一方 T-DXd は HER2 mutant で endocytosis 効率が高まる仮説により、IHC 0 でも ORR > 50% が達成される (Li et al. NEnglJMed 2022)。
2. Amplification (ERBB2 amp): copy number gain による蛋白過剰発現と恒常的 hetero-dimerization。EGFR-TKI 耐性の bypass mechanism としても約 2–5% で出現する。
3. Overexpression (IHC): amplification 非依存性の transcriptional / post-transcriptional 過剰発現も含む。乳がん同様 IHC 3+ または FISH 陽性が treatment-eligible。

T-DXd の作用機序: T-DXd は (1) humanized anti-HER2 IgG1 mAb (trastuzumab biosimilar 部分)、(2) tetrapeptide-based cleavable linker、(3) DXd (topoisomerase I inhibitor、SN-38 関連) payload を DAR 8 で結合した第 3 世代 ADC。HER2 結合・internalization → lysosome での linker 切断 → DXd 放出 → DNA 二本鎖切断による apoptosis という経路に加え、cell-permeable な DXd が周辺細胞にも作用する bystander effect が低 HER2 発現腫瘍にも効く理由 (Li et al. NEnglJMed 2022)。ILD 発症機序は完全には未解明だが、肺胞 macrophage に取り込まれた T-DXd の DXd 局所放出による直接傷害仮説が有力。

Variant 別の薬剤感受性: A775_G776insYVMA / G776delinsVC は ATP pocket への TKI 結合を steric clash で阻害し、Erlotinib / Osimertinib のいずれも ORR < 10%。一方 T-DXd は variant に依らず均等な ORR (YVMA / G776>VC / insGSP / S310F/Y 等で同等；Li et al. NEnglJMed 2022)。新規 HER2 ex20ins 選択的 TKI (Zongertinib / BAY 2927088 / BDTX-189 等) が臨床開発中。

Open Questions

• HER2 ex20ins specific TKI: poziotinib, mobocertinib (withdrawn) の後、Zongertinib, BAY 2927088 等の臨床
• HER2 amp vs HER2 mutant 治療差別化: 同一 ADC で両者の応答異質性
• T-DXd 後耐性機序: secondary mutation, antigen loss, payload 耐性
• HER2 mutation + co-mutation: TP53 / EGFR co-mutation の臨床的意義
• IHC scoring 標準化: HER2 IHC 1+ / 2+ / 3+ の clinical action threshold

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Li et al. NEnglJMed 2022 — DESTINY-Lung01 — T-DXd ORR 55% / PFS 8.2 ヶ月
2. ★★★★★ Goto et al. JClinOncol 2023 — DESTINY-Lung02 dose-finding、5.4 mg/kg 承認 dose 確立
3. ★★★★ Smit et al. LancetOncol 2024 — DESTINY-Lung01 拡張 cohort 確認解析
4. ★★★★ Kris et al. AnnOncol 2015 — HER2 driver actionability framework
5. ★★★★ Peters et al. ClinCancerRes 2019 — T-DM1 NSCLC 試験、第 1 世代 ADC の限界提示

関連エンティティ

• 薬剤クラス: ADC (T-DXd 中心), BiTE-bispecific (HER2×CD3 bispecific), EGFR-TKI (HER2 cross-active 一部)
• 関連遺伝子: EGFR (同 ErbB family), ERBB3 / HER3, ERBB4
• ドメイン: lung-cancer-biology / lung-cancer-treatment / novel-cancer-modalities

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