Hippo-YAP-pathway

Hippo-YAP/TAZ 経路

一行要約

臓器サイズ制御・幹細胞維持を司る進化的に保存された kinase cascade であり、LATS1/2 による YAP/TAZ リン酸化・分解がコアの抑制機構。がんでは Hippo 不活性化 → YAP/TAZ 核内蓄積が薬剤耐性 (EGFR-TKI 耐性を含む)・lineage plasticity・EMT を駆動する。Tung et al. Oncotarget 2018 は PD-L1 → ROS → HIF-1α → YAP1 転写活性化という腫瘍細胞内在性カスケードが EGFR 変異に依存しない TKI 耐性を付与することを実証し、PD-L1/YAP1 二重高発現が TKI 不良応答の 100% 予測因子となることを 46 例の NSCLC コホートで示した。Li et al. CancerCell 2018 は FAT1 腫瘍抑制因子の喪失が Hippo 経路抑制 → YAP/TAZ 核移行 → CDK6 過剰発現を介して CDK4-6-inhibitor 耐性を誘導するメカニズムを乳癌で同定し、YAP/TAZ-TEAD が幅広い薬剤耐性の convergence point であることを示した。正常組織では YAP/TAZ が肺胞上皮再生と炎症消退の双方を制御し (LaCanna et al. JClinInvest 2019)、治療的 YAP 阻害には on-target 毒性への注意が必要である。

主要コンポーネントと制御構造

Core kinase cascade

Hippo ON (YAP/TAZ 抑制状態) :

1. MST1/2 (STK3/4) 活性化: 細胞密度・機械的ストレス・GPCR シグナル等の upstream input → MST1/2 が SAV1 と複合体形成し自己リン酸化で活性化
2. LATS1/2 活性化: MST1/2 が MOB1A/B をリン酸化 → MOB1 が LATS1/2 に結合・活性化 → LATS1/2 自己リン酸化
3. YAP/TAZ リン酸化: LATS1/2 が YAP1 (S127 等 5 箇所) / WWTR1 (TAZ, S89 等) をリン酸化
4. YAP/TAZ 不活性化: pYAP S127 → 14-3-3 結合 → 細胞質 sequestration。pYAP S381 (CK1δ/ε による追加リン酸化) → β-TrCP → ユビキチン化 → プロテアソーム分解 (Ubiquitin-proteasome-pathway)

Hippo OFF (YAP/TAZ 活性状態) :

1. LATS1/2 不活性化 (upstream signal 消失 / 変異 / NF2 LOF / FAT1 LOF)
2. YAP/TAZ が脱リン酸化状態で核内蓄積
3. TEAD1-4 (DNA 結合パートナー) と結合 → 標的遺伝子転写:

• 増殖: CTGF (CCN2), CYR61 (CCN1), CCND1, MYC
• EMT / 遊走: AXL, SLUG, vimentin — Jimenez-Castano et al. NatCancer 2026 は EGFR + MEK 二重阻害が YAP/TEAD 依存性の老化様 DTP 状態を誘導し、YAP/TEAD が AXL の直接転写標的として EMT-関連 SLUG と複合体を形成しアポトーシスを抑制することを記載
• 幹細胞性: SOX2, OCT4, NOTCH pathway components
• 免疫逃避: PD-L1 (CD274) — Tung et al. Oncotarget 2018 は HIF-1α が YAP1 プロモーターの HRE に結合して転写活性化することをルシフェラーゼレポーター + HIF-1α 結合モチーフ解析で確認
• CDK6: Li et al. CancerCell 2018 は YAP/TAZ-TEAD が CDK6 を直接転写標的とし、CDK6 過剰発現による RB1 リン酸化持続が CDK4/6 阻害薬耐性を駆動することを示した

Upstream 制御 (多様な入力)

• Cell-cell contact (接触阻害) : α-catenin / E-cadherin → LATS 活性化 → YAP 抑制
• Mechanotransduction: ECM stiffness / cell spreading → integrin-FAK-Src → Rho GTPase → F-actin → LATS 不活性化 → YAP 核移行 (stiff matrix = YAP active)。Cox et al. NatRevCancer 2021 は ECM と cancer progression の関係を体系化し、integrin-Hippo 軸が腫瘍進展に重要であることを示した。Sleeboom et al. SciTranslMed 2024 は ECM biomechanics を cancer hallmark として位置づけ、mechanotransduction → YAP が治療標的となる枠組みを提示した
• GPCR signaling: LPA / S1P / Thrombin → Gα12/13 → Rho → LATS 阻害 → YAP active; Glucagon / Epinephrine → Gαs → PKA → LATS 活性化 → YAP inactive
• NF2 (Merlin) : LATS1/2 の membrane recruitment を促進。NF2 LOF → LATS 不活性化 → YAP/TAZ 恒常活性化 (mesothelioma の major driver)。Li et al. CancerCell 2018 は NF2 等 Hippo 上流調節因子のゲノム異常が CDK6 発現増加と CDK4/6 阻害薬感受性低下を引き起こすことを確認し、FAT1-Hippo-YAP/TAZ-CDK6 耐性軸の一般性を示した
• FAT1 (プロトカドヘリン) : LATS 活性化の upstream mediator。FAT1 LOF → Hippo 不活性化 → YAP nuclear accumulation。ER 陽性乳癌の 約5–10% で変異が認められ、RB1 変異より高頻度な CDK4/6 阻害薬耐性関連ゲノム異常 (Li et al. CancerCell 2018)
• Metabolic cues: Glucose deprivation → AMPK → LATS 活性化 → YAP 抑制
• Respiratory mechanics: Shiraishi et al. Cell 2023 は呼吸による生物物理学的力が肺胞上皮細胞の fate を維持することを示し、Hippo-YAP が mechanosensing hub として正常肺恒常性に寄与する文脈を提供

Crosstalk

• Wnt 経路: YAP/TAZ は destruction complex 内で β-catenin と共に分解される → Wnt ON → YAP/TAZ も stabilization (WNT-beta-catenin-pathway との positive coupling)。Mikubo et al. JThoracOncol 2021 は Wnt/β-catenin 経路が EGFR 阻害後に Notch3 依存性非カノニカル経路を介して活性化され、幹細胞様 DTP 細胞の生存を支持することを報告
• TGF-β 経路: YAP/TAZ-TEAD が SMAD2/3 と nuclear complex を形成 → TGF-β 応答遺伝子の co-regulation。Jimenez-Castano et al. NatCancer 2026 は TGF-β と RAS signaling、RREB1 を hub とする差分統合が EMT の 2 軌跡 (embryonic-like invasive vs inflammatory-like) の fate を決定するとした
• Notch 経路: YAP → NOTCH ligand / receptor 転写 → Notch-pathway 活性化。Goh et al. NatCommun 2026 は NOTCH-SDC2 制御の EV biogenesis の破綻が tumorigenesis を促進することを示し、Hippo-Notch crosstalk の全身性影響を示唆
• KRAS 耐性 bypass: Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026 は KRAS 阻害薬の off-target acquired resistance として Hippo-YAP bypass を挙げ、KRAS 抑制 48 時間以内に NRAS/HRAS が rebound 増加する中で YAP pathway が代替生存シグナルを提供することを整理した
• PD-L1 → YAP 正制御ループ: Tung et al. Oncotarget 2018 は PD-L1 が ROS 産生 → HIF-1α 誘導 → YAP1 転写活性化を介して YAP1 を正に制御するカスケードを実証。これは PD-1/PD-L1 抗体が PD-L1 内在化を介して間接的に YAP1 を抑制し TKI 感受性を回復させる可能性を示唆する

がんにおける異常と意義

ゲノム異常

• NF2 LOF: 中皮腫 (mesothelioma) の 40–60% で変異 / 欠失 → YAP/TAZ 恒常活性化。NSCLC では 1–2%
• FAT1 LOF: ER 陽性乳癌の 約5–10%。CRISPR-Cas9 による FAT1 KO で LATS1/2 リン酸化活性が低下し YAP/TAZ 核内蓄積が増大 (Li et al. CancerCell 2018)。肺癌等他がん腫への適用可能性は今後の課題
• LATS1/2 LOF: 稀だが LOF mutation → YAP nuclear accumulation
• YAP1 / WWTR1 amplification / fusion: YAP1-MAML2 / WWTR1-CAMTA1 (hemangioendothelioma) 等の fusion oncogene
• 多くのがんで YAP/TAZ 過剰活性は epigenetic / signaling context: 体細胞変異よりも upstream signal (NF2 loss / FAT1 loss / ECM stiffness / GPCR) や crosstalk 経由の活性化が主

EGFR-TKI 耐性における役割

• EGFR-TKI (EGFR-TKI) 治療後の drug-tolerant persister (DTP) 細胞で YAP activation が共通所見。Mikubo et al. JThoracOncol 2021 は osimertinib が SPRY4 の negative feedback loop を遮断 → AXL 受容体 upregulation → 低増殖性 DTP 状態を誘導し、YAP/TEAD が AXL の直接転写標的として DTP 維持に関与することを整理した。EGFR + MEK 二重阻害では YAP/TEAD 依存性の老化様 DTP が誘導される
• PD-L1-YAP1 軸: Tung et al. Oncotarget 2018 は PD-L1 → ROS → HIF-1α → YAP1 転写カスケードが EGFR 変異に依存しない TKI 耐性を付与することを 6 NSCLC 株 (EGFR 変異型 3 株 + 野生型 3 株) で段階的に実証した。PD-L1 サイレンシングにより gefitinib IC50 が低下し、ROS スカベンジャー NAC で YAP1 低下、HIF-1α 阻害薬 (PX-478) で YAP1 低下 + IC50 低下が再現された。臨床的に最も重要な知見として、46 例の NSCLC 腺がんで high PD-L1/high YAP1 の 16 例全例 (100%) が TKI 不良応答 (vs その他群 30%、p=0.001) を示し、PD-L1/YAP1 二重高発現が TKI 不良応答の強力な予測バイオマーカーとなることが示された
• YAP 阻害による感受性回復: shYAP1 / verteporfin / HIF-1α 阻害薬 (PX-478) + gefitinib の組み合わせで IC50 低下 + アポトーシス率増加が EGFR 変異型・野生型いずれでも確認された (Tung et al. Oncotarget 2018)
• ALK-TKI 耐性でも同様の YAP reactivation が報告

CDK4/6 阻害薬耐性における役割

• Li et al. CancerCell 2018 は CDK4/6 阻害薬耐性の新規メカニズムとして FAT1-Hippo-YAP/TAZ-CDK6 経路を同定した。FAT1 LOF → LATS1/2 不活性化 → YAP/TAZ 核内蓄積 → CDK6 transcriptional upregulation → RB1 リン酸化持続 → CDK4/6 阻害薬の効果相殺。FAT1-KO 細胞はパルボシクリブ・リボシクリブに有意な耐性 (IC50 上昇) を示し、YAP/TAZ 阻害または CDK6 KD で部分的に回復
• この FAT1 変異は ER 陽性乳癌の 約5–10% に認められ、RB1 変異 (約4%) より高頻度な CDK4/6 阻害薬耐性関連ゲノム異常として臨床的意義が大きい
• LATS1/2 KO による Hippo 経路の直接阻害でも同様の CDK6 過剰発現が確認され、FAT1-Hippo-YAP/TAZ-CDK6 耐性軸の一般性が示された

Lineage plasticity

• NSCLC → SCLC transformation (SCLC-molecular-subtypes) 過程で YAP expression が変動 — ASCL1-high SCLC は YAP-low、non-neuroendocrine SCLC (POU2F3 / inflamed subtype) は YAP-high
• YAP が neuroendocrine ↔ non-neuroendocrine の phenotype switch を制御する master regulator の一つ
• Lineage-plasticity の therapeutic target としての YAP/TAZ-TEAD
• Marine et al. Cell 2026 は intratumor heterogeneity の多層マッピングにおいて YAP/TAZ 活性状態が免疫療法応答の spatial determinant となることを示唆した

TME / 免疫

• YAP-TEAD → PD-L1 転写誘導 → immune evasion。Tung et al. Oncotarget 2018 の PD-L1 → YAP1 → 更なる PD-L1 誘導という positive feedback loop の可能性が示唆される
• YAP → CXCL5 / CSF1 分泌 → MDSC / TAM 動員 → immunosuppressive TME
• Mesothelioma (NF2 loss / YAP-high) は IO response が variable — YAP 活性が biomarker となる可能性

正常組織における YAP/TAZ の生理的役割

• 肺胞上皮再生: LaCanna et al. JClinInvest 2019 は S. pneumoniae 感染マウスで AECII (II 型肺胞上皮細胞) の YAP/TAZ 核内発現が増加し、系統追跡で AECII が肺胞上皮再生 (AT1 細胞を含む) に寄与することを示した。AECII 特異的 Yap/Taz 条件的欠損マウスでは肺胞再生が遅延し炎症が遷延した
• 炎症消退: YAP/TAZ が IκBα 上方制御を介して NF-κB シグナルを抑制し炎症消退を促進する新規制御軸が同定された (LaCanna et al. JClinInvest 2019)。これは Hippo-NF-κB crosstalk として先行研究では十分に示されていなかった
• 治療標的化との二面性: YAP/TAZ 活性化は肺胞再生に有益な一方、持続的活性化は肺腺癌の発生・維持に関与する。TEAD 阻害剤の臨床開発には肝臓 size control / 腸管幹細胞 / 肺胞再生への on-target 毒性管理が不可欠

治療標的化

開発中の阻害剤

標的	薬剤	状態	備考
TEAD (palmitoylation)	IK-930, VT3989 (Vivace)	Phase I/II	TEAD の autopalmitoylation site に共有結合 → YAP-TEAD 相互作用阻害。NF2-mutant mesothelioma が primary indication
TEAD	IAG933 (Novartis)	Phase I	Allosteric TEAD inhibitor
YAP-TEAD	Verteporfin	前臨床 / off-label	Photosensitizer として承認済みだが YAP-TEAD 阻害は光非依存的。Selectivity / potency 不十分で臨床 development は進まず。ただし gefitinib + verteporfin で TKI 感受性回復の proof-of-concept あり (Tung et al. Oncotarget 2018)
HIF-1α (YAP upstream)	PX-478, 2-methoxyestradiol	前臨床	PD-L1 → ROS → HIF-1α → YAP1 カスケードの遮断 (Tung et al. Oncotarget 2018)
MST1/2 activator	—	前臨床	Core kinase 活性化による YAP/TAZ 抑制

併用戦略

• TEAD inhibitor + EGFR-TKI: DTP / drug-tolerant state の克服 → EGFR-TKI 耐性遅延。Mikubo et al. JThoracOncol 2021 は初期治療段階での DTP 細胞排除が薬剤耐性発生を防ぐ可能性を示唆し、YAP-TEAD 阻害剤の早期上乗せを治療戦略の一つとして提案
• TEAD inhibitor + IO: YAP-mediated PD-L1 誘導 / immune exclusion の解除 → mesothelioma / NSCLC での IO 増感。PD-1/PD-L1 抗体が PD-L1 内在化 → ROS 低下 → HIF-1α → YAP1 低下を介して間接的に TKI 感受性を回復させる可能性 (Tung et al. Oncotarget 2018) を考慮し、PD-1 抗体 + TKI + TEAD inhibitor の triple 併用は有望
• TEAD inhibitor + CDK4/6i: FAT1-Hippo-YAP/TAZ-CDK6 耐性軸の克服 (Li et al. CancerCell 2018)。FAT1 変異保有者の層別化バイオマーカーとしての prospective 検証が課題
• TEAD inhibitor + KRAS 阻害薬: Hippo-YAP bypass resistance の予防 (Canaslan et al. CritRevOncolHematol 2026)

Open Questions

• TEAD palmitoylation inhibitor (IK-930, VT3989) の NF2-mutant mesothelioma 以外への展開可能性 — NSCLC の EGFR-TKI 耐性克服への臨床移行。Tung et al. Oncotarget 2018 の PD-L1/YAP1 二重高発現コホート (46 例中 35%) を対象にした TEAD 阻害 + TKI の臨床試験が合理的
• YAP/TAZ の lineage plasticity における正確な位置づけ — neuroendocrine ↔ non-NE switch のどの段階で YAP が rate-limiting か
• Mechanotransduction (ECM stiffness) → YAP 活性化の治療的介入 — Sleeboom et al. SciTranslMed 2024 が提示する ECM targeting は feasible か
• YAP-high 腫瘍の IO response predictor としての validation — PD-L1 / TMB に加えた biomarker としての有用性。PD-L1 → YAP1 → PD-L1 positive feedback loop (Tung et al. Oncotarget 2018) を考慮した IO response prediction model
• FAT1 変異・NF2 変異を CDK4/6 阻害薬治療前後の患者層別化バイオマーカーとして prospective 検証し、YAP/TAZ 阻害薬併用の耐性克服戦略を確立 (Li et al. CancerCell 2018)
• Hippo pathway の正常組織 (肝臓 size control / 腸管幹細胞 / 肺胞再生 — LaCanna et al. JClinInvest 2019) への on-target 毒性管理。COVID-19 後遺症 / 間質性肺疾患における YAP/TAZ の役割検証

重要論文 Top 10

1. ★★★★ Tung et al. Oncotarget 2018 — PD-L1→ROS→HIF-1α→YAP1 カスケードの実証、PD-L1/YAP1 二重高発現で 100% TKI 不良応答
2. ★★★★★ Li et al. CancerCell 2018 — FAT1 LOF→Hippo 不活性化→YAP/TAZ→CDK6 過剰発現による CDK4/6i 耐性の同定
3. ★★★★ LaCanna et al. JClinInvest 2019 — AECII の YAP/TAZ が肺胞再生と IκBα-NF-κB 炎症消退を二重制御、Hippo の正常生理的役割
4. ★★★★ Mikubo et al. JThoracOncol 2021 — DTP の YAP/TEAD 依存性・AXL-SLUG 複合体・代謝シフトの包括的整理
5. ★★★★ Jimenez-Castano et al. NatCancer 2026 — EMT 連続体における YAP/TEAD-AXL-SLUG の DTP 維持機構、2 軌跡モデルと治療戦略

関連エンティティ・概念

• Drug classes: EGFR-TKI / ALK-TKI
• Crosstalk pathways: WNT-beta-catenin-pathway / TGF-beta-pathway / Notch-pathway / MAPK-RAS-ERK-pathway
• Plasticity / Resistance: Lineage-plasticity / EMT / EGFR-T790M-resistance / EGFR-C797S-resistance
• SCLC: SCLC-molecular-subtypes / ASCL1 / NEUROD1 / POU2F3
• Genes: EGFR / MYC / TP53 / RB1
• MOCs: lung-cancer-biology / cancer-biology

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