CCL5

CCL5 (RANTES)

一行要約

CCL5 (RANTES) は活性化 T 細胞・NK 細胞から放出される CC ケモカインであり、CCR5 を介した CD8+ T 細胞・NK 細胞の腫瘍内動員と CXCL9 との協調による “T cell-inflamed” TME 形成を駆動する cancer-immunity cycle の中核分子である (Chen et al. Immunity 2013)。一方、CCR5 を介した Treg / MDSC 動員による免疫抑制という dual role を有し、HIV 治療薬 Maraviroc (CCR5 阻害薬) の repurposing が CRC 等で臨床探索中である。STK11/LKB1 欠失肺癌では STING 抑制 → CCL5 / CXCL9 産生低下 → cold TME が IO 抵抗性の中核機構として確立されている (Kitajima et al. CancerDiscov 2019)。

主要エビデンス

CD8+ T 細胞・NK 細胞動員と IO 応答

CCL5 は CXCL9 / CXCL10 と協調して CD8+ T 細胞の腫瘍浸潤を促進し、IO 応答と正の相関を示す。Chen et al. Immunity 2013 の cancer-immunity cycle モデルでは、腫瘍局所での CCL5 / CXCL9 勾配が T 細胞 trafficking (Step 5) の key effector に位置づけられる。Ozga et al. Immunity 2021 は chemokine-receptor 軸の包括レビューで CCL5-CCR5 を anti-tumor T cell / NK cell recruitment の central axis として統合している。

Teng et al. CancerRes 2015 は T cell infiltration と PD-L1 の組み合わせで腫瘍を 4 type に分類し、CCL5 / IFN-γ signature 高 = Type I (TIL+ / PD-L1+) が anti-PD-1 の best responder であることを示した。Oyanagi et al. LungCancer 2019 は NSCLC で血清 CCL5 レベルが nivolumab 応答と関連することを報告している。

STK11/LKB1 文脈: STING 抑制と CCL5 喪失

Koyama et al. CancerRes 2016 は STK11/LKB1 欠失が好中球動員と炎症性サイトカイン産生を促進し、T 細胞活性を抑制することを示した landmark 論文である。この TME では CCL5 産生が低下し、CD8+ T 細胞浸潤が減少する。

Kitajima et al. CancerDiscov 2019 はその分子機構として STK11 欠失 → STING epigenetic silencing → type I IFN 産生低下 → CCL5 / CXCL9 喪失 → cold TME の cascade を同定した。この知見は KRAS/STK11 co-mutation 例の IO 抵抗性の分子基盤を確立し、STING agonist 投与による CCL5 回復が治療戦略として注目されている。

SCLC YAP1 サブタイプと T cell-inflamed phenotype

Owonikoko et al. JThoracOncol 2021 は SCLC の YAP1 高発現サブタイプが CCL5 / CXCL9 / IFN-γ signature 高発現の T cell-inflamed phenotype を示し、IO 応答の可能性が高い subset であることを報告した。SCLC の molecular subtype と IO 感受性を結ぶ重要な知見である。

CCR5 を介した免疫抑制 (Dual role)

CCR5 は Treg・MDSC・TAM にも発現し、CCL5 がこれら免疫抑制細胞を腫瘍に動員する pro-tumor 作用も有する (Galassi et al. CancerCell 2024)。腫瘍細胞自身も CCR5 を発現し、CCL5 → CCR5 → PI3K-AKT 経路が浸潤・転移を直接促進する報告がある。この dual role が Maraviroc repurposing の根拠となる。

Epigenetic 制御と CCL5 回復

Topper et al. Cell 2017 は NSCLC で epigenetic therapy (DNMT / HDAC 阻害) が MYC 抑制と immune evasion reversal を結合し、CCL5 / type I IFN axis を回復させることを示した。Marzio et al. Cell 2022 は EMSY が HR 修復と interferon response を抑制し、CCL5 を含む chemokine 産生を低下させることを報告している。

メカニズム

産生と受容体

CCL5 (RANTES: Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted) は 活性化 CD8+ T 細胞・NK 細胞・マクロファージから放出される CC ケモカインである。

• 産生制御: TCR 活性化 / NF-κB / NFAT → CCL5 転写。IFN-γ / TNF-α が協調的に誘導。cGAS-STING → type I IFN → CCL5 / CXCL9 の coordinate 誘導が確立 (Ishikawa et al. Nature 2009)
• 受容体: CCR5 (主受容体、T 細胞・単球・Treg・DC)、CCR1 (好中球・単球)、CCR3 (好酸球)
• CCR5 シグナル: Gαi-coupled → PI3K / PLC → Ca2+ flux → 走化性。β-arrestin 経由 MAPK 活性化

CXCL9 / CXCL10 との協調

CCL5 と CXCL9 (CXCR3 ligand) は 同一の type I IFN / IFN-γ 下流で coordinate に誘導され、CD8+ T 細胞の腫瘍浸潤を synergistic に促進する。CCL5 が T 細胞を tumor margin に recruitment し、CXCL9 / CXCL10 が腫瘍内部への深部浸潤を駆動する段階的モデルが提唱されている (Ozga et al. Immunity 2021)。

Cancer-immunity cycle での位置づけ

Chen et al. Immunity 2013 の 7 段階サイクルにおいて CCL5 は:

• Step 5 (T cell trafficking to tumors) : CCL5 / CXCL9 勾配が effector T 細胞の腫瘍内遊走を規定
• Step 7 (Killing of cancer cells) : NK 細胞の動員も CCR5 依存的に制御

CCL5 喪失は cycle の Step 5 breakpoint として cold TME の primary determinant となる。

がんにおける位置づけ

T cell-inflamed TME の中核 chemokine

CCL5 / CXCL9 signature は “T cell-inflamed” TME の proxy として広く使用される。IO 応答の positive predictor であり、逆に CCL5 低発現 = immune-desert phenotype は IO 抵抗性と強く関連する (Teng et al. CancerRes 2015)。

Driver context での意義

Driver context	CCL5 状態	機序	臨床的含意
KRAS/STK11	低下	STING silencing → IFN / CCL5 喪失 (Kitajima et al. CancerDiscov 2019)	IO 抵抗性、STING agonist 介入標的
KRAS 単独	維持〜高	IFN-γ axis 保持	IO 感受性 subset
EGFR-mutant	低下	EGFR → PD-L1 誘導 / 免疫抑制 TME	Sugiyama et al. SciImmunol 2020
SCLC-YAP1	高発現	T cell-inflamed phenotype	IO 候補 subset (Owonikoko et al. JThoracOncol 2021)

好中球との crosstalk

CCL5 は CCR1 を介して好中球の recruitment にも関与する。Koyama et al. CancerRes 2016 は STK11 欠失 TME で好中球優位 / T 細胞排除の imbalance を実証しており、CCL5 喪失が neutrophilic cold TME の形成に直接寄与する。

治療標的化

標的	薬剤 / 戦略	状態	がん文脈
CCR5 阻害	Maraviroc (HIV 治療薬 repurposing)	Phase I/II (CRC + IO)	Treg / MDSC 動員阻害、IO 増感
CCR5 阻害	Leronlimab (PRO 140)	Phase II (乳癌)	CCR5+ 腫瘍細胞の浸潤抑制
STING agonist → CCL5 回復	ADU-S100, MSA-2	Phase I/II	STK11 欠失 cold TME での IFN / CCL5 軸回復
Epigenetic therapy → CCL5 回復	Azacitidine + Entinostat	Phase II (NSCLC + IO)	Topper et al. Cell 2017
Oncolytic virus → CCL5 誘導	T-VEC 等	Phase II/III	局所 IFN / chemokine storm による T cell recruitment

現状の臨床的課題: CCR5 阻害は Treg / MDSC 動員を減らすが、同時に anti-tumor CD8+ T / NK の recruitment も阻害するリスクがある (dual role の裏返し)。CCR5 発現の cell-type 比 (effector vs suppressor) による patient stratification が必要。STING agonist や epigenetic therapy による「CCL5 回復」戦略は CCR5 阻害と相補的であり、組み合わせ設計が重要。

Open Questions

• CCR5 阻害の patient selection — Treg / MDSC vs CD8+ T / NK の CCR5 発現比が response 予測に使えるか
• STING agonist による CCL5 回復の臨床的再現 — Kitajima et al. CancerDiscov 2019 の前臨床知見が KRAS/STK11 NSCLC Phase I で再現するか
• CCL5 blood level のコンパニオン診断 — Oyanagi et al. LungCancer 2019 の血清 CCL5 データの前向き検証
• Epigenetic therapy + IO 併用での CCL5 動態 — CCL5 / CXCL9 回復が sustained か transient か、optimal timing
• CCR1 vs CCR5 の選択的阻害 — 好中球 (CCR1) vs Treg (CCR5) の differential targeting による therapeutic window 拡大
• SCLC YAP1 subtype での IO 前向き試験 — Owonikoko 2020 の CCL5 / IFN-γ signature を biomarker とした prospective study

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Kitajima et al. CancerDiscov 2019 — STK11 欠失 → STING silencing → CCL5 / CXCL9 喪失 → cold TME の分子基盤
2. ★★★★★ Koyama et al. CancerRes 2016 — STK11 欠失で好中球動員 ↑ / T 細胞活性 ↓、CCL5 軸喪失の機能的実証
3. ★★★★★ Chen et al. Immunity 2013 — Cancer-immunity cycle の確立、CCL5 を T cell trafficking の中核に位置づけ
4. ★★★★ Owonikoko et al. JThoracOncol 2021 — SCLC YAP1 subtype で CCL5 / IFN-γ 高発現 = IO 感受性 subset
5. ★★★★ Ozga et al. Immunity 2021 — Chemokine-receptor 軸の包括レビュー、CCL5-CCR5 / CXCL9-CXCR3 協調の統合

関連エンティティ

• PD-1-inhibitor — CCL5/CXCL9 による T 細胞浸潤と IO 感受性
• NETosis — CCR1 を介した好中球動員
• cGAS-STING-pathway — STING → type I IFN → CCL5 産生の上流経路
• STK11 — STK11 欠失 → STING silencing → CCL5 喪失 → cold TME
• KRAS — KRAS/STK11 co-mutation での IO 抵抗性文脈
• Interferon-pathway — IFN-γ / type I IFN 下流での CCL5 coordinate 誘導
• Macrophage-TAM — CCR5 発現 TAM の recruitment
• TGF-beta — TGF-β-driven immunosuppressive TME と CCL5 axis の拮抗

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