CCL3

CCL3 (MIP-1α / Macrophage Inflammatory Protein 1 Alpha)

一行要約

CCL3 は CCR1 / CCR5 dual receptor を介してマクロファージ・好中球・DC・NK 細胞を動員する炎症性ケモカインであり、aged neutrophil (老化好中球) が pan-cancer で CCL3 を高発現して autocrine/paracrine に CCR1 シグナルで自己生存を維持しつつ腫瘍増殖を促進する “aged neutrophil-CCL3 axis” が Bolli et al. CancerCell 2026 で確立された。CCR5 リガンドとしての機能は CCL5 / CCL4 と冗長的であり、HIV 治療薬 maraviroc (CCR5 阻害) のがん領域への drug repositioning が探索されている。

主要エビデンス

Aged neutrophil-CCL3 axis (Bolli CancerCell 2026)

Bolli et al. CancerCell 2026 は 190 以上のヒト・マウス腫瘍 scRNA-seq データを Cell-type probability 分類器で解析し、SELL^hi → CCL3^lo → CCL3^hi の 3 段階分化軌跡を同定した landmark 論文である。CCL3^hi TAN は終末老化状態で低酸素ニッチに集積し、autocrine CCR1 シグナル (PI3K/Akt) で生存を維持しつつ腫瘍増殖を促進する。TCGA n=8,305 の pan-cancer 解析で好中球量は独立した予後不良因子であった。CCL3 または CCR1 の遮断により TAN 数が著明に減少し腫瘍増殖が抑制されたことから、CCL3-CCR1 軸は治療標的として translational 価値が高い。

CCL3+ 好中球シグネチャーと IO 応答予測

Chen et al. ClinCancerRes 2026 は下咽頭癌の Phase II 試験で CCL3+ 好中球シグネチャーが neoadjuvant toripalimab + 化学療法への応答予測因子であることを報告した。CCL3+ TAN 高浸潤は paradoxically に良好な IO 応答と関連しており、これは CCL3 が DC / NK 細胞を同時に動員することで anti-tumor immunity を増幅する可能性を示唆する。この paradox は aged neutrophil の pro-tumor 機能 (Bolli) と治療文脈での anti-tumor 寄与 (Chen) の二面性を反映している。

Anti-tumor 好中球の CCL3 発現

Hirschhorn et al. Cell 2023 は T 細胞免疫療法が好中球を engage して腫瘍抗原 escape variants を排除することを示し、治療奏効腫瘍の Ly6G+ 好中球が GM-CSF / CCL3 / CCL4 を高発現する “N1-like” anti-tumor signature を呈することを報告した。この知見は CCL3 が好中球の anti-tumor state のマーカーでもあることを示す。

マクロファージサブセットと CCL3 発現パターン

Li et al. NatImmunol 2024 は coordinated chemokine expression によるマクロファージサブセット分類を提唱し、CCL3 がマクロファージの inflammatory subset で高発現することを示した。Li et al. NatImmunol 2024 は同じグループの companion review で、CCL3 産生マクロファージの hidden functional diversity を論じている。

NETosis と CCL3 / CCR5 軸

Neuenfeldt et al. CellRep 2022 は TNFR2 シグナルが CCR5+ 好中球を pro-NETotic state に誘導することを報告した。CCR5+ 好中球への CCL3 / CCL5 刺激は ELANE (好中球エラスターゼ) 活性化と NETosis をさらに増強した。この CCL3-CCR5-NETosis 経路は、腫瘍内 NET 形成の amplification loop として機能する可能性がある。

骨転移と破骨細胞活性化

CCL3 は CCR1 を介して破骨細胞前駆体を動員し、RANKL 非依存的に破骨細胞分化を促進する。多発性骨髄腫モデルでは CCL3 が溶骨性病変の主要ドライバーとして確立されており、固形癌の骨転移 (NSCLC 骨転移を含む) でも CCL3-CCR1 軸が osteolytic cascade を増幅することが示唆されている。

DC maturation と抗腫瘍免疫

CCL3 は CCR5 を介して未成熟 DC を腫瘍部位に動員し、DC maturation を促進する。Jaillon et al. NatRevCancer 2020 は好中球由来 CCL3 / CCL4 が NK 細胞活性化と DC recruitment を支持する anti-tumor mechanism として機能することを論じている。Sabado et al. Nature 2015 は DC ワクチンのレビューで、CCL3 が DC 動員の adjuvant chemokine として利用可能であることを示唆している。Fridlender et al. CancerCell 2009 は N1/N2 極性化の foundational paper で、N1 好中球が CCL3 / CCL4 を高発現し DC / NK 動員を支持することを示した。Wu et al. Cell 2024 は好中球 profiling で anti-tumor 抗原提示能を有するサブセットが CCL3 を高発現することを報告した。

Cathepsin C-CCL3 軸と転移

Xiao et al. CancerCell 2021 は Cathepsin C が好中球浸潤と NET 形成を調節して乳癌肺転移を促進することを報告し、好中球由来 CCL3 がこの cascade の downstream effector として機能することを示した。Wu et al. Cancers 2020 は乳癌細胞-好中球 interaction が好中球生存と pro-tumorigenic 活性を増強することを示し、CCL3 がこの interaction の mediator の一つであることを報告した。

Aged neutrophil と NET

Yang et al. JImmunotherCancer 2021 は aged neutrophil がミトコンドリア依存性 vital NET を形成して乳癌肺転移を促進することを報告した。Bolli CancerCell 2026 で同定された CCL3^hi aged neutrophil はこの vital NET 形成細胞と重複する可能性が高く、CCL3-CCR1 シグナルによる aged neutrophil 生存維持が NET 形成能力の保持にも寄与することが示唆される。He et al. CancerCell 2024 は慢性ストレスが好中球を介して転移を促進することを報告し、ストレス下で CCL3 含む inflammatory chemokine の産生が増加することを示した。

肝 TME における CCL3 と好中球 heterogeneity

Xue et al. Nature 2022 は肝腫瘍の免疫微小環境サブタイプと好中球 heterogeneity を解明し、CCL3 高発現好中球サブセットが腫瘍促進的 niche に enriched されることを示した。Ballesteros et al. Cell 2020 は組織環境による好中球 fate の co-option を示し、臓器固有の chemokine milieu (CCL3 含む) が好中球の機能的多様性を生むことを論じている。

好中球 anti-tumor 機能と CCL3

Hedrick et al. NatRevImmunol 2022 は好中球の heterogeneity を包括的にレビューし、anti-tumor 好中球が CCL3 / CCL4 産生を介して DC / NK 細胞を動員する mechanism を論じた。Yu et al. Oncogene 2024 は好中球の dual role を intercellular interaction の観点からレビューし、CCL3 産生好中球の pro-tumor / anti-tumor の二面性を整理している。Koenderman et al. CellMolImmunol 2025 は好中球の cancer biology to therapy を総括し、CCL3 を好中球サブセットマーカーとして治療層別化に活用する可能性を論じた。

ケモカインネットワークにおける CCL3

Ozga et al. Immunity 2021 はがんにおけるケモカインの包括的レビューで、CCL3 / CCL4 / CCL5 の CCR5 冗長性と、この冗長性が治療設計に及ぼす影響を論じている。Bayik et al. NatRevCancer 2021 は cancer stem cell と免疫細胞の crosstalk をレビューし、CCL3 が CSC niche のマクロファージ動員に寄与する経路を示した。

メカニズム

産生と制御

CCL3 (MIP-1α) は NF-κB / AP-1 により転写制御される CC ケモカインファミリーの一員である。主要な産生誘導シグナル:

• 好中球: LPS / TNF-α / IL-1β → NF-κB → CCL3、特に aged (SELL^lo CXCR4^hi) 好中球で恒常的に高発現 (Bolli et al. CancerCell 2026)
• マクロファージ: TLR4-MyD88 / TLR2 刺激、M1 偏向マクロファージで高発現
• 活性化 T 細胞: TCR 刺激後の early response gene
• 腫瘍細胞: 一部のがん種で constitutive 発現 (低酸素 / NF-κB 活性化時に増加)

CCR1 / CCR5 dual receptor シグナル

受容体	主な発現細胞	リガンド (CCL3 以外)	下流シグナル	生物学的効果
CCR1	好中球・単球・破骨細胞前駆体	CCL5, CCL7, CCL14, CCL15	Gαi → PI3K → Rac → 走化性	好中球/単球動員、破骨細胞活性化
CCR5	T 細胞・マクロファージ・DC	CCL4, CCL5, CCL8	Gαi → PI3K → PLC → Ca2+ → 走化性	T 細胞/DC 動員、NETosis 増強

CCR5 は HIV co-receptor としても知られ、CCR5 阻害薬 maraviroc (HIV 治療薬) のがん領域への repositioning が探索されている。CCL3-CCR5 軸の遮断は理論的に NETosis 抑制・T 細胞動態の変化をもたらすが、CCL5 / CCL4 との冗長性が single agent 有効性を制限する可能性がある。

Aged neutrophil の CCL3 autocrine loop

Bolli et al. CancerCell 2026 が同定した aged neutrophil-CCL3 axis は以下の autocrine/paracrine loop で構成される:

1. SELL (L-selectin) 下方制御 → 骨髄から末梢への aging 移行
2. CXCR4 上方制御 → 腫瘍内低酸素ニッチへの homing
3. CCL3 恒常的高発現 → autocrine CCR1 活性化 → PI3K/Akt → 生存維持
4. 低酸素ニッチでの蓄積 → HIF-1α 環境で CCL3 産生がさらに増幅
5. paracrine 効果 → 周囲の好中球・マクロファージの動員 → 免疫抑制 TME の増幅

CCL3 / CCL4 / CCL5 の CCR5 冗長性

CCL3 (MIP-1α) / CCL4 (MIP-1β) / CCL5 (RANTES) は CCR5 の主要リガンドとして冗長的に機能する (Ozga et al. Immunity 2021)。この冗長性は CCR5 level での遮断が個別リガンド中和より合理的であることを意味するが、CCR5 は T 細胞 trafficking にも重要であるため、pan-blockade は anti-tumor T 細胞の腫瘍アクセスも阻害するリスクがある。

がんにおける位置づけ

Aged neutrophil axis の hub chemokine

Bolli CancerCell 2026 の pan-cancer 解析により、CCL3 は aged neutrophil の molecular marker かつ functional driver として確立された。190 以上の腫瘍 scRNA-seq データセットで CCL3^hi aged TAN が一貫して同定され、TCGA 解析で好中球量と予後の独立した相関が示されたことから、CCL3-CCR1 軸は cancer-neutrophil axis の新たな治療標的として浮上している。

NSCLC での位置づけ

Horvath et al. TrendsCancer 2024 は NSCLC における好中球多様性と治療戦略を総括し、CCL3 を含む chemokine network が好中球サブセットの spatial organization を規定することを論じている。Zhou et al. SignalTransductTargetTher 2025 は CCL3 を pro-tumor marker として NLR や LOX-1 と並列し、個別化医療の標的候補に位置づけた。

脳転移における CCL3

Jassowicz et al. CancerCell 2026 は乳癌脳転移の cellular architecture を解明し、CCL3 高発現マクロファージサブセットが予後不良な免疫 landscape と関連することを報告した。Tagore et al. NatMed 2025 は NSCLC 脳転移の spatial landscape で CCL3 / CCR5 シグナルが myeloid niche の形成に寄与することを示した。

Dual role: pro-tumor vs anti-tumor

CCL3 の最大の特徴は context-dependent な dual role である。(1) Aged neutrophil → CCL3 → CCR1 → 自己生存・腫瘍促進 (Bolli) と、(2) Anti-tumor neutrophil → CCL3 → DC/NK 動員 → 免疫活性化 (Hirschhorn / Jaillon) は同一分子の対極的な機能である。この paradox は CCL3 の治療標的化において、anti-tumor arm を保存しつつ pro-tumor arm を選択的に遮断する 必要性を示唆する。

治療標的化

標的	薬剤 / 戦略	状態	がん文脈
CCR1 阻害	BL5923 / CCX354	前臨床〜Phase I (骨髄腫)	Aged neutrophil-CCL3 axis 遮断
CCR5 阻害	Maraviroc (HIV 治療薬)	Phase I/II (大腸癌 + IO)	Drug repositioning、CCL3/5 axis
CCR5 阻害	Leronlimab	Phase II (転移性乳癌)	Anti-CCR5 mAb
CCL3 中和	Anti-CCL3 mAb	前臨床	選択的 CCL3 neutralization
Aged neutrophil 除去	Anti-Ly6G / CXCR4 agonist	前臨床	SELL^lo CXCR4^hi subset 選択的除去
破骨細胞活性化抑制	Denosumab + CCR1 阻害	前臨床	骨転移における CCL3-osteoclast 軸
NETosis 抑制	PAD4 阻害 + CCR5 遮断	前臨床	CCL3-CCR5-NETosis loop の二重遮断

現状の臨床的課題: CCL3 の dual role (pro-tumor aged neutrophil vs anti-tumor DC/NK 動員) のため、blanket 阻害は anti-tumor immunity を損なうリスクがある。CCR1 選択的阻害は aged neutrophil axis を標的化しつつ CCR5 経由の DC/NK 動員を保存できる可能性があるが、CCR1 阻害薬のがん領域での臨床データは限定的。Maraviroc の drug repositioning は CCR5 経路のみを遮断するが、CCL3-CCR1 の pro-tumor arm には効果がない。Bolli の知見に基づく CCR1 inhibitor + IO 併用の臨床試験設計が望まれる。

Open Questions

• CCR1 vs CCR5 の選択的阻害 — aged neutrophil-CCL3 axis を CCR1 で遮断しつつ、CCR5 経由の DC/NK 動員を保存する選択的戦略の feasibility
• Aged neutrophil の定量的 biomarker — SELL^lo CXCR4^hi CCL3^hi subset を末梢血で定量する flow cytometry / liquid biopsy パネルの開発
• CCL3 と骨転移 — NSCLC 骨転移における CCL3-CCR1-osteoclast axis の臨床的寄与と、denosumab + CCR1 阻害の rational combination
• Maraviroc の pan-cancer 有効性 — CCR5 阻害のがん種間差と、CCL3/CCL5 発現量に基づく patient selection
• CCL3 dual role の context 解明 — pro-tumor (Bolli: aged neutrophil) と anti-tumor (Hirschhorn: N1-like) を区別する分子 switch の同定
• NETosis amplification loop の治療的遮断 — CCL3-CCR5-NETosis と CXCL1-CXCR2-NETosis の並行経路のうち、dominant pathway はがん種依存か
• 脳転移 myeloid niche における CCL3 — BBB 透過性 CCR1 阻害薬の設計と astrocyte-myeloid crosstalk への介入

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Bolli et al. CancerCell 2026 — Aged neutrophil-CCL3-CCR1 axis の pan-cancer 同定、治療標的としての確立
2. ★★★★★ Chen et al. ClinCancerRes 2026 — CCL3+ 好中球シグネチャーの IO 応答予測 biomarker としての臨床的実証
3. ★★★★ Hirschhorn et al. Cell 2023 — Anti-tumor 好中球の CCL3 高発現を N1-like signature として同定
4. ★★★★ Neuenfeldt et al. CellRep 2022 — CCL3-CCR5-ELANE-NETosis 経路の同定
5. ★★★★ Li et al. NatImmunol 2024 — Chemokine expression によるマクロファージサブセット分類、CCL3 産生 subset の機能

関連エンティティ

• CCL5 — CCR5 リガンドファミリーとしての機能的冗長性
• NETosis — 好中球活性化時の CCL3 放出、CCR5-ELANE-NETosis 経路
• Macrophage-TAM — CCL3 産生マクロファージサブセット (inflammatory)
• Pre-metastatic-niche — 脳転移 myeloid niche における CCL3-CCR5 軸
• CXCL1 — CXCR2 好中球動員軸との並行経路 (NETosis 増幅)
• NK-cell-therapy — CCL3-CCR5 による NK 細胞動員の anti-tumor arm
• NF-kB-pathway — CCL3 転写の NF-κB / AP-1 依存性

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