TGFB1

TGFB1 (transforming growth factor beta 1)

一行要約

TGF-beta superfamily の主要リガンド (19q13.2、HGNC:11766)。がんにおいて biphasic role を持ち、早期には growth suppressor として機能するが、進行期には EMT 誘導・免疫抑制・fibrotic stroma 形成・NET 誘導を介して腫瘍進展を促進する。NSCLC TME における免疫抑制の中心的 cytokine であり、immune-excluded phenotype の主因として anti-PD-L1 + anti-TGF-beta 併用の治療仮説を提供する (Mariathasan et al. Nature 2018)。MED12 が細胞質で TGFBR2 を直接抑制し、MED12 欠失による TGF-β 経路脱抑制が ALK / EGFR / BRAF 阻害薬に対する多剤耐性の共通機序となる (Huang et al. Cell 2012)。化学療法誘発 NET が latent TGF-β を活性化して EMT と化学療法耐性を促進し (Shahzad et al. NatRevCancer 2026)、リンパ節転移巣では腫瘍・線維芽細胞由来 TGFB1 が ICOS+ Treg 浸潤と T 細胞ホーミング障害を駆動する (Haist et al. CancerCell 2026)。

生物学的機能とメカニズム

TGF-beta1 は latent form (LAP-TGF-beta complex) として分泌され、integrin αvβ6/αvβ8 / thrombospondin-1 / protease (MMP2/9、plasmin) により活性化される。Active TGF-beta1 は TGF-beta receptor type II (TGFBR2) → type I (TGFBR1 / ALK5) のシグナルカスケードを起動する。

Canonical pathway (SMAD) :

• TGFBR1 → SMAD2/3 phosphorylation → SMAD4 との complex 形成 → 核移行 → EMT TF (SNAI1 / ZEB1 / TWIST) / growth arrest gene (p15INK4b, p21CIP1) / immunosuppressive gene の転写

Non-canonical pathways:

• RAS-MAPK / PI3K-AKT / RhoA-ROCK / JNK / TAK1-NF-κB → EMT / migration / invasion / survival
• Huang et al. Cell 2012 は MED12 が転写コファクターとしての核内機能に加えて細胞質で TGFBR2 に物理的に結合してキナーゼ活性を直接抑制するという予想外の機能を発見。MED12 欠失 → TGFBR2 脱抑制 → pSMAD3 増加 + MEK/ERK 持続活性化 → ALK 阻害薬 (crizotinib)、EGFR 阻害薬 (gefitinib)、BRAF 阻害薬 (vemurafenib)、MEK 阻害薬への多剤耐性を横断的に付与。TGFβR 阻害薬 LY2157299 (galunisertib) + TKI 併用で耐性が克服され、MED12 低発現が大腸癌の化学療法抵抗性と関連した

がんにおける biphasic role:

• 早期 (tumor suppressor) : Growth arrest (p15/p21 誘導)、apoptosis 誘導。TGF-beta receptor loss / SMAD4 mutation は growth suppression の回避
• 進行期 (tumor promoter) : EMT / invasion / metastasis 促進、免疫抑制、angiogenesis 支援。腫瘍細胞自身が TGF-beta に対する growth inhibition を escape (receptor downregulation / SMAD4 loss) した後、TME を remodel して転移 niche を形成

主要エビデンス

Immune exclusion と IO 耐性

Mariathasan et al. Nature 2018 は転移性尿路上皮がん (IMvigor210 コホート 298 例) の RNA-seq 統合解析で奏効の 3 コア経路 (CD8+ Teff 免疫・TMB・TGF-β シグナル) を同定した landmark 研究。TGFB1 発現が非奏効と有意に相関し (P=0.00011)、全生存期間短縮とも関連 (P=0.0096)。免疫表現型の分布は excluded 47% (最多)、desert 27%、inflamed 26% で、F-TBRS (pan-fibroblast TGF-β response signature) は excluded 腫瘍でのみ 非奏効と相関した (P=0.0066)。EMT6 マウスモデル (excluded 表現型) で anti-PD-L1 + anti-TGF-β 併用が T 細胞の腫瘍辺縁から中心への移行を誘導し、CD8+ T 細胞依存的腫瘍退縮を達成。pSMAD2/3 が非免疫細胞 (特に線維芽細胞) で減少し、Treg 数は変化しなかったことから、TGF-β 遮断効果は Treg 抑制ではなく線維芽細胞リプログラミングによることが示された。この知見は bifunctional 融合タンパク質 bintrafusp alfa (PD-L1 x TGF-β 二重遮断) の概念的基盤となった。

Galassi et al. CancerCell 2024 はがん免疫逃避の「3 つの C (Camouflage・Coercion・Cytoprotection)」フレームワークで TGF-β を immune exclusion (Camouflage カテゴリ) の中心的分子として位置づけ、CAF 由来 TGF-β1 が CD8+ CTL の腫瘍内浸潤を阻害する機構を大腸がん・尿路上皮がん横断的に整理した。β-catenin の過剰発現による cDC1 動員障害と並ぶ主要な immune exclusion 経路として体系化されている。

リンパ節転移と TGF-β 依存的免疫抑制ニッチ

Haist et al. CancerCell 2026 は HNSCC 患者 78 例の空間プロテオミクス (CODEX、53 抗体パネル、155 万細胞) 解析で、リンパ節転移が CAF-骨髄系細胞の免疫抑制ニッチ (CN1) を形成し、この変化が非転移リンパ節にも波及することを示した。空間トランスクリプトミクスで TGFB1 (腫瘍・線維芽細胞由来) が LN 転移巣で有意に増加し、ICOS+ Treg 浸潤と正相関。一方 T 細胞ホーミングに必須の CCL21 は低下し、TGF-β が T 細胞排除と Treg 活性化の二重機序を駆動することが示された。IL-10+/periostin+ CAF と IL-10^hi/PD-L1^hi マクロファージが空間的に相互作用する免疫抑制ニッチは、NSCLC を含む他がん種への普遍性が示唆される。

EMT と薬剤耐性

TGF-beta1 → SMAD2/3 / non-SMAD (PI3K, MAPK) → SNAI1 / ZEB1 / TWIST 転写活性化 → E-cadherin loss / Vimentin 発現は EMT の master cascade である。Adachi et al. ClinCancerRes 2020 は KRAS G12C 変異 NSCLC において EMT 形質を有する細胞株が KRAS G12C 阻害薬に先天的に耐性であり、長期薬剤曝露で EMT が誘導されて獲得耐性を形成すること、EMT 逆転で感受性が回復することを示した。TGF-β 依存的 EMT が KRAS G12C 阻害薬の先天的・獲得的耐性の共通メカニズムとして位置づけられている。

Huang et al. Cell 2012 では MED12 ノックダウンによる TGF-β 経路脱抑制が E-カドヘリン低下 / ビメンチン上昇の EMT 様変化を誘導し、この表現型変化が TGFBR2 依存的であることが示された。TGFβR 阻害薬 galunisertib で EMT 様変化が抑制されることから、EMT-TGF-β-薬剤耐性の因果連関が確立された。

NET-TGF-beta axis

Shahzad et al. NatRevCancer 2026 は NET-TGF-β 軸を化学療法耐性の重要経路として報告。化学療法誘発 NET が latent TGF-β を mesh 内に濃縮・活性化し、EMT 誘導と化学療法耐性を促進するフィードバックループを形成する。DNase I による NET 分解で化学療法 / 放射線療法 efficacy が改善される前臨床エビデンスが示されている。好中球は TGF-beta の影響で N2 phenotype (immunosuppressive / pro-tumorigenic) へ polarize し、NET 形成と免疫抑制を増幅する。

全身性がん病態と TGF-β

Swanton et al. Cell 2024 は TGF-β を全身性がん病態の重要メディエーターとして位置づけ、局所 TME を超えた全身性免疫抑制・線維化・悪液質への寄与を論じている。Zhang et al. CancerCell 2026 のがん悪液質レビューでは activin A / myostatin (TGF-β superfamily) が ActRIIB-SMAD2/3 経路で骨格筋の IGF-1-AKT-mTOR 同化系を抑制し、ActRIIB ligand trap が治療候補として検討されている。

TME 解析と早期肺がん

Lavin et al. Cell 2017 は早期肺腺がんの paired single-cell 解析で TME の innate immune landscape を解明し、TGF-β signaling が早期段階から免疫抑制性 TME 形成に寄与することを示した。Saito et al. NatMed 2016 は Foxp3+ CD4 T 細胞の 2 亜集団が CRC 予後を規定することを示し、TGF-β 依存的 Treg 分化誘導の臨床的意義を裏付けた。

CAF heterogeneity と TGF-β

Chhabra et al. Cell 2023 は CAF の pan-cancer レビューで、myofibroblastic CAF (myCAF) が TGF-β シグナルで腫瘍近傍に分化し高 α-SMA / ECM 産生を特徴とする一方、inflammatory CAF (iCAF) は IL-6 / CXCL12 / LIF を高産生して免疫調節を担うこと、myCAF と iCAF が TGF-β/IL-1 シグナルの相互作用で動的に interconvert することを整理した。TGF-β 阻害が myCAF を標的化する際に tumor-restraining CAF も除去するリスクがあり、CAF subtype-specific な戦略が求められる。

Open Questions

• Anti-TGF-beta 治療の therapeutic window: tumor suppressor function を温存しつつ TME の immunosuppressive TGF-beta を標的化する方法。bintrafusp alfa の NSCLC 試験は mixed results であり、Mariathasan et al. Nature 2018 が示した F-TBRS に基づく excluded 腫瘍への患者選択が鍵
• TGF-beta + IO combination の最適化: immune-excluded phenotype の解除に anti-TGF-beta は必要だが十分か。Treg ではなく線維芽細胞リプログラミングが主作用であることを踏まえた CAF subtype-specific 戦略 (Chhabra et al. Cell 2023)
• MED12 低発現と TGF-β 経路脱抑制の臨床的意義: Huang et al. Cell 2012 の galunisertib + TKI 併用 paradigm の prospective 検証
• NET-TGF-beta axis の治療的遮断: DNase I / PAD4 阻害と anti-TGF-beta の synergy (Shahzad et al. NatRevCancer 2026)
• リンパ節転移の TGF-β 依存的全身免疫抑制: Haist et al. CancerCell 2026 が示す CAF-骨髄系ニッチの他がん種での検証と術前 TGF-β 遮断の rationale
• TGF-beta の liquid biopsy バイオマーカー: 血中 TGF-beta1 濃度と IO 応答の相関、F-TBRS の ctDNA / RNA ベース実装
• がん悪液質における TGF-β superfamily 標的: ActRIIB ligand trap / activin A 中和の筋萎縮特異的試験 (Zhang et al. CancerCell 2026)

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Mariathasan et al. Nature 2018 — Excluded 表現型で F-TBRS と非奏効相関、anti-TGFβ+anti-PD-L1 で T 細胞浸潤回復
2. ★★★★★ Huang et al. Cell 2012 — MED12 が TGFBR2 を直接抑制、欠失で多剤耐性、galunisertib で克服
3. ★★★★ Shahzad et al. NatRevCancer 2026 — 化療誘発 NET → latent TGFβ 活性化 → EMT → 化療耐性
4. ★★★★ Haist et al. CancerCell 2026 — LN 転移で TGFB1 増加 → ICOS+ Treg + CCL21 低下の二重免疫抑制
5. ★★★★ Adachi et al. ClinCancerRes 2020 — TGFβ 依存的 EMT が KRAS G12C 阻害薬の先天的・獲得的耐性の共通機序

関連エンティティ・概念

• 関連遺伝子: SMARCA4 (SWI/SNF とクロマチンリモデリング)、STAT3 (TGF-beta downstream の免疫抑制)、EGFR (EMT と TKI 耐性)
• 関連概念: EMT-drug-resistance (TGF-beta 依存的 EMT)、Neutrophil-extracellular-traps (NET-TGF-beta axis)、Pre-metastatic-niche
• ドメイン: cancer-biology, cancer-neutrophils, lung-cancer-biology

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