- 著者: Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. (FLAURA Investigators)
- Corresponding author: Jean-Charles Soria (Gustave Roussy Cancer Campus and University Paris-Sud, Villejuif, France)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2018
- Epub日: 2017-11-18
- Article種別: Original Article (Phase 3 RCT)
- PMID: 29151359
背景
EGFR感受性変異 (ex19del・L858R等) を有する進行NSCLCに対し、第1・第2世代EGFR-TKI (gefitinib・erlotinib・afatinib・dacomitinib) は初回治療の標準であり、複数の第3相試験で化学療法に対するPFS優越性が示された (Mok et al. NEnglJMed 2009 IPASS、Maemondo 2010 NEJ002、Mitsudomi 2010 WJTOG3405、Zhou 2011 OPTIMAL、Rosell 2012 EURTAC、Sequist 2013 LUX-Lung 3)。これらでPFS中央値は9-13ヶ月であった (gefitinib 10.8ヶ月 [IPASS]、erlotinib 13.1ヶ月 [OPTIMAL]、afatinib 11.1ヶ月 [LUX-Lung 3])。第2世代dacomitinibは ARCHER 1050 (Wu 2017) でgefitinib比較でPFS 14.7 vs 9.2ヶ月の延長を示した。しかし大多数の患者でEGFR T790M二次変異 (50-60%) を介する耐性が出現し、再生検後osimertinib (Phase 1/2 AURA Janne et al. NEnglJMed 2015、Phase 3 AURA3 Mok et al. NEnglJMed 2017) で奏効が得られた。Osimertinib (AZD9291) はAstraZeneca開発の第3世代不可逆的EGFR-TKIで、EGFR感受性変異 (ex19del・L858R) とT790M耐性変異の両方を選択的に阻害し、野生型EGFRを温存することで皮疹・下痢の毒性を低減する設計 (Cross 2014 Cancer Discov前臨床評価)。さらに osimertinibは BBB (blood-brain barrier) 透過性が第1-2世代TKIより優れる前臨床データがあった (Ballard 2016 Clin Cancer Res)。AURA Phase 1の1次治療コホート60例 (Ramalingam 2018 JCO) で初回osimertinibはORR 67%・PFS 20.5ヶ月の予備的有効性を示した。先行研究のギャップ (何が足りなかったか)：(1) 1次治療設定でosimertinib vs 標準EGFR-TKI (gefitinib/erlotinib) の直接比較Phase 3 RCT不在、(2) 1次治療osimertinibのCNS転移例での有効性データ不足、(3) 1次osimertinibの毒性プロファイル (Grade 3+ AE) が標準TKIと比較した前向きデータなし、(4) 1次osimertinib後の耐性パターン (T790Mの代わりに C797S等) が unknown という 4つの根本ギャップがあり、本研究 FLAURA (NCT02296125) はこれら4ギャップを埋めることを目的とした。
目的
未治療のEGFR変異 (ex19delまたはL858R) 陽性進行/転移性NSCLC患者において、osimertinib 80mg/日の標準EGFR-TKI (gefitinib 250mg/日 or erlotinib 150mg/日) に対する PFS優越性を検証することを主要目的とした。副次目的は ORR、DCR、DoR、CNS活性、OS、安全性、健康関連QOLの比較。
結果
患者背景の概要 (n=556、ITT集団)：556例をランダム化 (osimertinib群279例 vs 標準EGFR-TKI群277例)。両群のベースライン特性は均衡 (Table 1)：年齢中央値64歳、女性63%、Asian 62%、never smoker 64%、EGFR変異型はex19del 63% vs L858R 37%、CNS転移併存23% (128/556) (Fig 1)。標準TKI群の使用薬剤内訳はgefitinib 67%、erlotinib 33%。両群でWHO PS 0:1の比率はほぼ同等 (41% vs 41%)。
主要評価項目PFS：osimertinibの優越性達成 (主要結果)：担当医評価PFS中央値は osimertinib群 18.9ヶ月 (95% CI 15.2-21.4) vs 標準EGFR-TKI群 10.2ヶ月 (95% CI 9.6-11.1)、層別HR 0.46 (95% CI 0.37-0.57; p<0.001) で osimertinibが有意に優越した (Fig 2)。1年PFS率は osimertinib群 73% vs 標準TKI群 50%、2年PFS率は osimertinib群 39% vs 標準TKI群 16%。独立中央評価 (BICR) でもPFS中央値 17.7ヶ月 vs 9.7ヶ月、HR 0.45 (95% CI 0.36-0.57) と一致 (Table 2)。
ORR・DoR・OS interim解析 (Fig 3、Table 2)：ORRは osimertinib群 80% (95% CI 75-85、223/279) vs 標準EGFR-TKI群 76% (95% CI 70-81、210/277)、OR 1.27 (95% CI 0.85-1.90、p=0.24) で差なし。DoR中央値は osimertinib群 17.2ヶ月 (95% CI 13.8-22.0) vs 標準EGFR-TKI群 8.5ヶ月 (95% CI 7.3-9.8)、osimertinib群で2倍以上の延長。18ヶ月OS率は osimertinib群 83% (95% CI 78-87) vs 標準EGFR-TKI群 71% (95% CI 65-76)、interim OS HR 0.63 (95% CI 0.45-0.88; p=0.007) も interim解析の有意水準 (p<0.0015) を達成せず未成熟。クロスオーバー率は標準TKI群の進行例の85% (T790M陽性検出例の48%) が osimertinibに移行可能であった。
CNS転移併存例 (n=128) のosimertinib優越性：CNS転移併存サブグループでPFS中央値は osimertinib群 15.2ヶ月 (95% CI 12.1-21.4) vs 標準EGFR-TKI群 9.6ヶ月 (95% CI 7.0-12.4)、HR 0.47 (95% CI 0.30-0.74) で osimertinib群が有意に優越した (Fig 4)。CNS病変CNS-evaluable例 (n=41) でのintracranial PFS中央値はosimertinib群 NR (95% CI 16.5-NR) vs 標準TKI群 13.9ヶ月 (95% CI 8.3-NR)、HR 0.48 (95% CI 0.26-0.86)。新規CNS病変出現率はosimertinib群 6% (17/279) vs 標準TKI群 15% (42/277) であり、osimertinibの中枢神経系活性 (BBB透過性) と CNS転移発生予防効果を確証した重要な所見である。
安全性プロファイルの比較 (Table 3)：Grade 3+ TRAEは osimertinib群 34% (94/279) vs 標準EGFR-TKI群 45% (124/277) で osimertinib群が少なかった (Fig 5)。Osimertinib群で多かったAEは下痢 58% (Grade 1-2のみ多く)・皮疹 58% (Grade 1-2)・乾燥皮膚 32%・爪周囲炎 25%・stomatitis 29%。標準TKI群で多かったAEはdiarrhea 57%・rash 78%・transaminase elevation (ALT/AST Grade 3+) 15-25%・皮膚乾燥 26%。Interstitial lung disease (ILD/pneumonitis、any grade) はosimertinib群 4% (10/279) vs 標準TKI群 2% (6/277)。QTc延長は osimertinib群 10% (Grade 1-2のみ)。永続的治療中止率はosimertinib群 13% vs 標準TKI群 18%。データカットオフ時、osimertinib群の 51% (143/279) が治療継続中、標準TKI群は 23% (64/277) のみが継続中であった。
考察/結論
FLAURAは未治療 EGFR変異陽性進行NSCLC 1次治療における osimertinibの標準 EGFR-TKI (gefitinib/erlotinib) に対する PFS優越性 (HR 0.46) ・CNS活性優越性 (HR 0.47) を Phase 3 RCT で証明したランドマーク試験である。これまでの1次治療標準であった gefitinib・erlotinib・afatinib (PFS 9-13ヶ月) と異なり、osimertinibはPFS 18.9ヶ月という劇的な延長を達成し、また CNS転移発生予防効果 (新規CNS病変6% vs 15%) という質的に新しいベネフィットを提供した。これまで報告されていなかった 1次治療osimertinibの 確証的 PFS優越性 (HR 0.46) と CNS転移発生予防効果 (~60%減少) が本研究で初めて novelに示された。本研究で初めて 1次治療における osimertinibの位置付けが確立され、EGFR変異陽性NSCLCの治療パラダイムが「1st-line 1-2世代TKI → T790M再生検 → 2nd-line osimertinib」から「1st-line osimertinib → 耐性後 next-line」へ抜本的にシフトした。臨床応用 (臨床的意義) として、(a) ex19del/L858Rを持つ未治療進行NSCLCには osimertinibを1次治療として推奨、(b) CNS転移併存例でも osimertinib優先 (新規CNS病変発生予防の観点も含む)、(c) 1次osimertinibを使用した場合の T790M再生検は不要 (osimertinib耐性後はC797S・MET増幅・small cell transformation等の異なる耐性機序)、(d) Grade 3+ TRAE 34%で 標準TKIより少なく外来管理可能、(e) 経口錠剤で QoLを維持しつつ長期治療継続可能 (51%が18ヶ月時点で治療継続)、というactionableな臨床指針が確立された。本試験の結果はFDA (2018年4月承認) ・EMA・PMDA等で 1次治療適応として速やかに保険適用承認の根拠となった。残された課題 (limitation) として、(1) OSデータが interim解析で有意水準未達 (後にRamalingam 2020 Ramalingam et al. NEnglJMed 2020 でOS HR 0.80・38.6 vs 31.8ヶ月の有意な延長が確認された)、(2) 標準TKI群の85%クロスオーバー (T790M陽性の48%が osimertinibに移行) によりOS effectがdilute、(3) 1次osimertinib後の最適な3次治療戦略が未確立、(4) 第2世代afatinib・dacomitinib vs osimertinibの直接比較は依然不在、が挙げられた。今後の検討課題として、本試験以降の FLAURA2 試験 (osimertinib + carboplatin/pemetrexed vs osimertinib単剤、Planchard 2023 NEJM) でPFS 25.5 vs 16.7ヶ月の更なる延長が示され、MARIPOSA試験 (amivantamab + lazertinib vs osimertinib、Cho 2024) でも更なる治療強化戦略が探索されている。
方法
本試験は国際共同・二重盲検・第3相 RCT (FLAURA、NCT02296125) である。実施期間は2014年12月〜2016年3月、計29カ国132施設で実施。包含基準：(1) 病理学的に確認された stage IIIB/IV NSCLC (locally advanced or metastatic)、(2) 局所検査でEGFR変異 (ex19delまたはL858R) 陽性、(3) WHO PS 0-1、(4) 評価可能病変あり、(5) 18歳以上 (日本は20歳以上)。除外基準は症候性CNS転移 (asymptomatic stable CNS転移は許可、128例 [23%] が CNS転移併存)、既存EGFR-TKI治療歴、全身性化学療法歴 (アジュバントは6ヶ月前完了で許可)、interstitial lung disease、QTc延長 (>470 ms)。患者を1:1にランダム化 (層別化因子：EGFR変異型 [ex19del vs L858R]、人種 [Asian vs non-Asian])：(a) osimertinib 80 mg/日経口連日 + 標準TKIプラセボ、 vs (b) 標準EGFR-TKI (gefitinib 250 mg/日 or erlotinib 150 mg/日、地域の標準に従い試験開始前に施設選択) + osimertinibプラセボ。二重盲検維持のため両群に matched placeboを併用。腫瘍評価は RECIST 1.1で 6週毎 (CNS病変は脳MRI併用)、独立中央評価 (BICR) も実施。安全性は CTCAE v4.03で評価。統計：主要評価項目PFSは ITT集団でstratified log-rank検定、HR・95% CIはCox proportional hazards model (層別) で推定 (α=0.05、両側)。Sample size計算：HR 0.71想定で359 PFSイベントで90%検出力。OSは hierarchical testingで PFS有意性確認後にα-controlで検定。Subgroup解析は事前規定9軸 (年齢・性別・人種・喫煙歴・EGFR変異型・WHO PS・CNS転移有無・地理的region)。患者報告アウトカム (PRO) は EORTC QLQ-C30 + LC13で評価。SAS 9.4を使用。