- 著者: Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, Shepherd FA, et al. (AURA3 Investigators)
- Corresponding author: Tony S. Mok (State Key Laboratory in Oncology in South China, Chinese University of Hong Kong, Hong Kong)
- 雑誌: New England Journal of Medicine
- 発行年: 2017
- Epub日: 2016-12-06
- Article種別: Original Article (Phase 3 RCT)
- PMID: 27959700
背景
EGFR変異陽性進行NSCLCに対する第1・第2世代EGFR-TKI (gefitinib・erlotinib・afatinib) は初回治療として標準であり、PFS中央値約9-13ヶ月の有意な改善を示すが (Mok et al. NEnglJMed 2009 IPASS、Maemondo 2010 NEJ002、Mitsudomi 2010 WJTOG3405、Sequist 2013 LUX-Lung 3)、ほぼ全例で獲得耐性が出現する (Sequist et al. SciTranslMed 2011 155例解析でEGFR-TKI耐性後生検)。耐性機序の約50-60%が EGFR T790M二次変異 (gatekeeper Thr790Met置換、Kobayashi 2005 Kobayashi et al. NEnglJMed 2005) によることが知られていた。T790M変異はATPに対する親和性を増強し、第1・第2世代EGFR-TKIの結合を立体的に妨げる。AURA3試験開始時 (2014年) の標準治療は platinum doublet (CBDCA/CDDP + pemetrexed) で、Yang 2015 LUX-Lung 8等でPFS中央値約4-5ヶ月の限定的効果しか得られなかった。Osimertinib (AZD9291) は AstraZenecaが開発した第3世代の不可逆的 (共有結合型) EGFR-TKIであり、EGFR感受性変異 (del19・L858R) とT790M耐性変異の両方を選択的に阻害し、野生型EGFRを温存することで皮疹・下痢の毒性プロファイルを改善する設計 (Cross 2014 Cancer Discovの前臨床評価、Janne 2015 Janne et al. NEnglJMed 2015 Phase 1/2試験でT790M陽性NSCLC ORR 61%・PFS 9.6ヶ月、CNS浸透性も有することが確認)。Phase 1/2でのbreakthrough designation後、Phase 3 RCTでの確証的検証が必要であった。先行研究のギャップ (何が足りなかったか)：(1) T790M陽性NSCLCへの直接比較対照Phase 3 RCTが不在、(2) CNS転移併存例でのosimertinib vs 化学療法の効果比較データなし、(3) 安全性プロファイル (Grade 3+ AE頻度) の前向き比較データ不足、(4) ORR・DCR・OS等の二次評価項目での確証的データ欠落、という4つの根本ギャップがあり、本研究AURA3 (NCT02151981) はこれらを直接的に埋めることを目的とした。
目的
1次EGFR-TKI治療後にPD (RECIST 1.1) となり、中央検査でT790M変異が確認された進行/転移性NSCLC患者において、osimertinib 80mg/日のプラチナ (CBDCA AUC 5またはCDDP 75 mg/m²) + pemetrexed 500 mg/m² 3週毎 (最大6サイクル、続いてpemetrexed維持療法可) に対する PFS優越性を検証することを主要目的とした。副次目的は ORR、DCR、DoR、CNS活性、OS、安全性、患者報告アウトカム (PRO) の比較。
結果
患者背景の概要 (n=419、ITT集団)：419例をランダム化 (osimertinib群 279例 vs プラチナ+PEM群 140例)。年齢中央値62歳、女性64% (268/419)、Asian 65% (272/419)、never smoker 67%、EGFR変異型はex19del 67% vs L858R 32%、CNS転移併存34% (144/419) (Fig 1)。前治療EGFR-TKIはgefitinib 51%、erlotinib 41%、afatinib 8%。両群はベースライン特性で均衡 (Table 1)。
主要評価項目PFS：osimertinibの優越性達成 (主要結果)：担当医評価PFS中央値は osimertinib群 10.1ヶ月 (95% CI 8.3-12.3) vs プラチナ+PEM群 4.4ヶ月 (95% CI 4.2-5.6)、層別HR 0.30 (95% CI 0.23-0.41; p<0.001) で osimertinibが有意に優越した (Fig 2)。1年PFS率は osimertinib群 44% vs 化学療法群 10%。独立中央評価 (BICR) でも PFS中央値 11.0ヶ月 vs 4.2ヶ月、HR 0.28 (95% CI 0.20-0.38) と担当医評価と一致した結果が得られた (Table 2)。
ORR・DoR・OS interim解析：ORRは osimertinib群 71% (95% CI 65-76、198/279) vs プラチナ+PEM群 31% (95% CI 24-40、44/140)、Cochran-Mantel-Haenszel OR 5.39 (p<0.001) で osimertinibが有意に高かった (Fig 3)。CRはosimertinib群 1% vs 0%、PRはosimertinib群 70% vs 31%。DoR中央値は osimertinib群 9.7ヶ月 (95% CI 8.3-11.6) vs プラチナ+PEM群 4.1ヶ月 (95% CI 3.0-5.6)。DCRは osimertinib群 93% vs 74% (Table 2)。OSデータは未成熟 (28%イベント率) で OS interim中央値未到達であった。
CNS転移併存例 (n=144) でのosimertinib有効性：CNS転移併存サブグループ (144例、osimertinib 93例 vs プラチナ+PEM 51例) でPFS中央値は osimertinib群 8.5ヶ月 (95% CI 6.8-9.7) vs プラチナ+PEM群 4.2ヶ月 (95% CI 4.1-5.4)、HR 0.32 (95% CI 0.21-0.49) で全体集団と同等の効果を示した (Fig 4)。CNS病変ORR (CNS evaluable subgroup) はosimertinib群 70% (95% CI 49-86) vs プラチナ+PEM群 31% (95% CI 11-59)。Time to CNS progressionも osimertinib群有利。これは osimertinibの優れた BBB (blood-brain barrier) 透過性を臨床的に確認した重要な所見である。
安全性プロファイルの比較 (Table 3)：Grade 3+ TRAEは osimertinib群 23% (64/279) vs プラチナ+PEM群 47% (66/140) で osimertinib群が有意に少なかった (Fig 5)。Osimertinib群で多かったAEは下痢41% (Grade 1-2のみ)・皮疹/ざ瘡様皮膚炎 34% (Grade 1-2)・乾燥皮膚 23%・爪周囲炎 22%。化学療法群で多かったAEは悪心 49%・食欲低下 36%・好中球減少 (Grade 3-4) 12%・貧血 (Grade 3-4) 7%・血小板減少 (Grade 3-4) 9%・倦怠感 27%。Osimertinib群でinterstitial lung disease (ILD/pneumonitis) は 4% (11/279、Grade 1-2のみ)、QTc延長は 6% (Grade 1-2)。永続的治療中止率はosimertinib群 7% vs 化学療法群 10%。
患者報告アウトカム (PRO) と quality of life：PRO評価ではEORTC QLQ-C30 + LC13で osimertinib群が全項目で有意に改善・維持され、特に咳嗽 (chest pain) ・呼吸困難 (dyspnea) ・倦怠感 (fatigue) の症状軽減が osimertinib群で明確であった。Time to symptomatic deteriorationも osimertinib群有利であった。これはosimertinibが症状コントロールとQOL維持の両面で化学療法を上回ることを支持した。
考察/結論
AURA3はT790M陽性NSCLC 2次治療における osimertinibのプラチナ+pemetrexedに対する圧倒的優越性 (PFS HR 0.30) を Phase 3 RCTで証明したランドマーク試験である。これまでの T790M陽性NSCLC 2次治療における標準であったプラチナ+pemetrexed (Sequist et al. NEnglJMed 2015 rociletinib Phase 1-2と並行する開発期間) と対照的に、osimertinibはPFS・ORR・CNS活性・安全性のすべてで一貫した優越性を示した。本研究で初めて T790M陽性NSCLC 2次治療において経口分子標的薬が静注化学療法より優越することを Phase 3 RCT で確証的に確立した点が novelな貢献である。これまで報告されていなかった CNS転移併存例でのosimertinibの確実な有効性 (HR 0.32) も独自の重要所見である。臨床応用 (臨床的意義) として、(a) EGFR-TKI耐性後の腫瘍生検 (組織または液体生検) でT790M検査は標準ルーチン、(b) T790M陽性 = 2次治療 osimertinib 80 mg/日が標準、(c) 化学療法は3次治療以降の選択肢へ位置付け変更、(d) CNS転移併存例でも osimertinib優先 (脳MRI評価による定期follow-up併用)、(e) 安全性プロファイル良好 (Grade 3+ TRAE 23%) で外来管理可能、というactionableな臨床指針が確立された。本試験は osimertinibを T790M-positive lung cancerの global standard of care として位置付け、FDA・EMA・PMDA等の各国規制機関で 2017年初頭までに保険適用承認の根拠となった。残された課題 (limitation) として、(1) OS データが未成熟 (28%イベント率) で長期生存ベネフィットの確認待ち、(2) 化学療法側のpemetrexed維持療法プロトコルが現代水準に必ずしも合致しない、(3) Asian人種 65%でnon-Asianサブグループの検出力低い、(4) osimertinib耐性後の3次治療戦略は未解決、が挙げられた。今後の検討課題として、本試験以降の FLAURA試験 (Soria et al. NEnglJMed 2018) で osimertinibが 1次治療標準として更に確立され、現在の臨床現場ではosimertinib first-lineが主流となり、AURA3 setting (1次gefitinib/erlotinib後の2次治療) は減少しつつある。Osimertinib耐性後の戦略として MET-TKI併用 (INSIGHT 2、SAVANNRH) ・amivantamab併用 (MARIPOSA-2) ・MET-TKI single agent等の評価が進められている。
方法
本試験は国際共同・オープンラベル・第3相 RCT (AURA3、NCT02151981) である。実施期間は2014年8月〜2015年9月、計23カ国126施設で実施。包含基準：(1) 病理学的に確認された stage IIIB/IV NSCLC、(2) ベースラインの腫瘍生検でEGFR T790M陽性 (中央検査としてCobas EGFR Mutation Test v2 + tissue biopsy必須)、(3) 1次EGFR-TKI (gefitinib・erlotinib・afatinib) で進行 (RECIST 1.1)、(4) WHO PS 0-1、(5) 評価可能病変あり。除外基準は治療歴2regimens超のEGFR-TKI/化学療法、活動性間質性肺炎・心疾患 (LVEF <50%) 、symptomatic CNS転移 (asymptomatic stable CNS転移は許可、144例 [34%] が CNS転移併存)。患者を2:1でランダム化 (層別化因子：人種 [Asian vs non-Asian])：(a) osimertinib 80 mg/日経口連日 vs (b) プラチナ (CBDCA AUC 5 または CDDP 75 mg/m²) + pemetrexed 500 mg/m² 3週毎 (4-6サイクル、その後pemetrexed維持療法可)。腫瘍評価は RECIST 1.1で 6週毎にCT/MRI評価 (CNS病変は脳MRI併用)、独立中央評価 (BICR) も実施。安全性は CTCAE v4.0で評価。統計：主要評価項目PFSは投与intent-to-treat (ITT) 集団でstratified log-rank検定、HR・95% CIはCox proportional hazards model (層別) で推定 (α=0.05、両側)。Sample size計算：HR 0.61想定で221 PFSイベントで80%検出力。Subgroup解析は年齢・性別・人種・喫煙歴・EGFR変異型・CNS転移有無・前治療数別。OS は α-spending function (O’Brien-Fleming境界) でinterim analysis設定。SAS 9.4を使用。