CCL2

CCL2 / MCP-1

一行要約

CCL2 (MCP-1) は CCR2 を介した inflammatory monocyte / M-MDSC / CCR2+ TAM の腫瘍浸潤を駆動し、骨転移・肝転移・脳転移の niche 形成を中継する中核 chemokine で、cancer immunology における chemokine network 全体は Ozga et al. Immunity 2021 が、抗炎症戦略の paradigm 整理は Hou et al. NatRevClinOncol 2021 が体系化する。CCL2 単独阻害 (Carlumab 等) は 休薬時の rebound monocytosis で実用化が頓挫し、現在は IO 併用 / CCR2-CCR5 dual 阻害 / 他 chemokine 軸 (CXCL8-CXCR2) との multi-axis blockade として再評価されている。脳転移文脈では astrocyte 由来 CCL2 が microglia / 単球を動員する免疫抑制 niche を構築し、Faust et al. NatImmunol 2026 が astrocyte-driven immunosuppression を体系化した。

メカニズム

シグナル経路

• CCR2 (主要受容体) + GPCR → Gαi → PI3K / PLC / MAPK → 細胞 chemotaxis / 接着 / 活性化
• CCR4 にも低親和性結合 (Treg リクルートにも関与)
• 細胞レベルの chemokine-driven recruitment paradigm は Ozga et al. Immunity 2021 が tumor-immune interaction で systematically整理

産生源と誘導

• 腫瘍細胞: NF-κB / AP-1 / HIF1α 依存的恒常発現
• TAM / CAF / 内皮: IL-1β / TNF-α / IFN-γ 刺激下で産生
• Astrocyte: 脳転移 niche で著明に上昇 (Faust et al. NatImmunol 2026)
• EV-mediated: TDE / TDP (tumor-derived particles) が astrocyte / 肝細胞 / 肺 fibroblast を再プログラムし CCL2 産生を誘導 — Feng et al. AdvSci 2026 / Bertolini et al. Oncogene 2022
• Glucocorticoid 制御: Flamini et al. CellDeathDis 2021 が GILZ-CCL2 軸で leukocyte recruitment を抑制する pathway を肝線維化文脈で示した

動員される細胞

細胞	受容体	機能
Inflammatory monocyte (Ly6C-hi)	CCR2-hi	TAM / M-MDSC 前駆体
M-MDSC	CCR2-hi	T 細胞抑制 (Lasser et al. NatRevClinOncol 2024)
CCR2+ TAM	CCR2	M2 偏向、血管新生・転移促進
Treg	CCR4 (副次的)	免疫抑制
Microglia (脳)	CCR2 (一部 fraction)	脳転移 niche

Macrophage subset spatial organization と chemokine-defined niche は Ghosh et al. NatImmunol 2026 が単一細胞 + spatial で示し、CCL2 を含む chemokine が macrophage 局在の決定因子であることが裏付けられた。Tissue macrophage の chemokine expression 全体像は Li et al. NatImmunol 2024 を参照。

転移促進機構

• 肺転移: 骨髄由来 inflammatory monocyte → MAM 分化 → CTC 生着支持。CTC 生着の細胞生物学は Massague et al. Nature 2016 が landmark review
• 骨転移: CCL2 が破骨細胞前駆体動員、osteolytic vicious cycle に寄与 (Bone-metastasis-vicious-cycle)
• 脳転移: Astrocyte CCL2 が microglia / 単球を引き寄せ、neuroinflammatory niche 形成 (Faust et al. NatImmunol 2026)
• 肝転移: Kupffer-cell / monocyte リクルートで pre-metastatic niche 強化、innate cell の早期肝浸潤と HNF4α 喪失が extra-hepatic carcinogenesis を促進する経路は Goldman et al. CancerDiscov 2023 が示した
• 全身的 pre-metastatic conditioning: Peinado et al. NatRevCancer 2017 / Patras et al. CancerCell 2023 / Rabas et al. NatRevCancer 2024 が CCL2 を含む chemokine network の臓器特異的 niche 形成を整理

TDE / TDP-mediated CCL2 axis

• Keklikoglou et al. NatCellBiol 2019 が化学療法による pro-metastatic EV 誘導を、Wang et al. Nature 2023 が TDE-induced 肝代謝障害を、Dror et al. ResSq 2024 が肺 PMN 形成を、それぞれ EV-CCL2 軸を含めて記述。Tumor 由来 EV / particle review は Hu et al. SemCancerBiol 2023 を参照
• Lung fibroblast の PMN 形成における chemokine 軸: Gong et al. Immunity 2022 が lung fibroblast による local 免疫 microenvironment remodeling を示した

がんにおける位置づけ

Driver context との関連

• KRAS-mutant 肺腺癌で CCL2 / CCL7 高発現 → CCR2+ MDSC 浸潤
• p53 loss + TMB high の autochthonous 肺癌モデルで mutational heterogeneity が myeloid-driven 免疫抑制を駆動: Zhu et al. CancerCell 2023
• LKB1 / STK11-mutant lung cancer での LIF-induced 免疫抑制 myeloid niche: Pillai et al. CancerDiscov 2026 が LIF-driven plasticity と myeloid niche 形成を示し、CCL2 axis と並行する pathway として体系化
• TNBC / 膵癌 / 肝癌で TAM 中心の immunosuppressive TME に CCL2 が central — Wu et al. FrontImmunol 2026 / Wang et al. JClinInvest 2026 が PDAC で macrophage-neutrophil feedforward loop を記述
• 脳転移 organotropism の分子基盤として CCL2 が key node — Zhang et al. Nature 2015 が exosome-mediated PTEN loss を、She et al. EMBOJ 2023 が IFITM1-mediated immune surveillance を、Kovacs et al. NatRevImmunol 2025 / Leunig et al. NatRevImmunol 2025 が脳-免疫系 crosstalk を整理

Monocyte-rebound pitfall

• 単独 CCL2 / CCR2 阻害の休薬期に monocyte 骨髄ストア増加 + rebound 動員
• 突然の中止が転移加速を起こすため、継続阻害 / 併用戦略 / 段階的減量 が必須
• 概念的 framework: Rabas et al. NatRevCancer 2024 が systemic pre-conditioning として bone marrow myelopoiesis 動員を整理

治療標的化

標的	薬剤	状態	文脈
CCL2 中和	Carlumab (CNTO 888)	Phase II 失敗	乳癌 / 前立腺癌、rebound 問題
CCR2	PF-04136309	Phase Ib	膵癌 + ゲムシタビン
CCR2/CCR5 dual	BMS-813160 (Cenicriviroc 系)	Phase II	膵癌 / 大腸癌 + IO
CCR2/CCR5 dual	Cenicriviroc	NASH 承認、がん試験あり	肝癌 / NASH-HCC
CCR4	Mogamulizumab	承認 (CTCL)	Treg 標的、IO 併用試験
Macrophage 機能再編	CD47 blockade + RT	Preclinical	abscopal effect via macrophage (Nishiga et al. NatCancer 2022)

併用ロジック: CCL2-CCR2 阻害単独では rebound と redundancy (CCL7 / CCL8 / CCL13 等他 CCR2 リガンド) で限界。IO / 化学療法 / 他 chemokine 軸 (CXCL8-CXCR2) 併用が現実解。Macrophage targeting の総合的 framework は Kloosterman et al. Cell 2023 / Li et al. NatImmunol 2024 / Ghosh et al. NatImmunol 2026 が整理。Combination-IO の rationale は Sharma et al. Cell 2023 が現行 paradigm を更新。

Open Questions

• CCL2-CCR2 阻害の rebound 抑制戦略 — sustained dosing / dose tapering / 併用 partner
• CCL2 vs 他 CCR2 リガンド (CCL7 / 8 / 13) の機能的差異と pan-CCR2-ligand 阻害戦略
• 脳転移 organotropism で CCL2 軸介入の臨床的妥当性 — BBB 透過性と局所投与 (astrocyte-CCL2 軸 Faust et al. NatImmunol 2026 を臨床へ)
• CCR2/CCR5 dual 阻害が単独より優れる subset の同定 (Treg + monocyte 同時抑制)
• IO 併用での TAM / MDSC depletion が IO 効果を増強する条件 (KRAS / STK11 co-mut 等、Pillai et al. CancerDiscov 2026 の LIF-myeloid niche と CCL2 軸の階層関係)
• TDE-mediated CCL2 induction の介入点 — 全身 EV biology を治療 target にできるか (Patras et al. CancerCell 2023)

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Ozga et al. Immunity 2021 — Cancer chemokine network 総説 — CCL2-CCR2 軸の系統的整理
2. ★★★★★ Peinado et al. NatRevCancer 2017 — Pre-metastatic niche 概念の確立 — CCL2 の臓器特異性 framework
3. ★★★★★ Faust et al. NatImmunol 2026 — Astrocyte-driven 脳転移 immune-suppressive niche — CCL2 軸を含む
4. ★★★★ Ghosh et al. NatImmunol 2026 — Chemokine-defined macrophage niche の spatial organization
5. ★★★★ Hou et al. NatRevClinOncol 2021 — Anti-inflammatory therapy paradigm — CCL2 治療標的化の現状

関連エンティティ・概念

• 経路: NF-kB-pathway / JAK-STAT-pathway
• 動員される細胞: Macrophage-TAM / MDSC / Microglia / Treg
• 関連 chemokine: IL-8 / CXCL12 / CXCL9-10-11
• 下流現象: Pre-metastatic-niche / Bone-metastasis-vicious-cycle
• 臓器特異性: cancer-brain-metastasis / Astrocyte
• MOC: cancer-neutrophils / cancer-biology / cancer-brain-metastasis

関連論文

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Basic-Brain metastasis

• Rodriguez-Baena et al. CancerCell 2025 — Microglial reprogramming enhances antitumor immunity and immunotherapy response in melanoma brain metastases
• Faust et al. NatImmunol 2026 — Astrocyte-driven immunosuppression in the brain tumor microenvironment
• Kovacs et al. NatRevImmunol 2025 — Immune control of brain physiology

Basic-Extracellular vesicles

• Feng et al. AdvSci 2026 — S100A14 in tumor-derived evs targets PIAS3 to reprogram astrocytes and induce immunosuppressive microenvironment
• Zhongyu et al. BiomedPharmacother 2024 — Review of pre-metastatic niches induced by osteosarcoma-derived extracellular vesicles in lung metastasis A potential
• Pontis et al. JExpClinCancerRes 2026 — Circulating extracellular vesicles from early-stage lung cancer patients trigger endothelial activation to drive

Basic-Immunotherapy

• Galassi et al. CancerCell 2024 — The hallmarks of cancer immune evasion
• McGinnis et al. CancerCell 2024 — The temporal progression of lung immune remodeling during breast cancer metastasis
• Mao et al. FrontImmunol 2026 — MicroRNA-targeted reprogramming of CD8+ T cells against cancer
• Bansal et al. JCOPrecisOncol 2026 — Immunotherapy response and survival outcome by immunophenotypic signature in non-small cell lung cancer
• Elahi et al. NatRevImmunol 2026 — Immune regulation by erythroid cells how erythroid progenitor cells and mature red blood cells shape immunity

Basic-Neutrophil and myeloid cell

• Hayward et al. CancerCell 2026 — Tissue tension fosters macrophage-driven lipid peroxidation-induced DNA damage
• Pillai et al. CancerDiscov 2026 — LIF-Induced Tumor Plasticity Establishes an Immunosuppressive Myeloid Niche in LKB1-Mutant Lung Cancer
• Pires et al. Immunity 2026 — Innate lymphoid cells activated by the cytokine TL1A link colitis to emergency granulopoiesis and the recruitment of
• Wang et al. JClinInvest 2026 — A CD138+ tumor-associated macrophagesiglec-f+ neutrophil feed-forward loop promotes immune evasion in pancreatic cancer
• Bub et al. JExpMed 2026 — Sensing of metabolic signals via GPR183 promotes occupation of lung macrophage niches by monocytes
• Ghosh et al. NatImmunol 2026 — Chemokine-defined macrophage niches establish spatial organization of tumor immunity
• Burn et al. Nature 2025 — Myeloperoxidase transforms chromatin into neutrophil extracellular traps
• Son et al. Nature 2026 — Neutrophils preserve energy storage in sympathetically activated adipocytes

Basic-Others

• Zhang et al. CancerCell 2026 — Cancer cachexia a tumor-driven disorder of whole-body homeostasis
• Hinterleitner et al. Cell 2026 — Senescence in cancer hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise
• Li et al. Cell 2026 — Multimodal clocks of human aging
• Zhang et al. JImmunotherCancer 2026 — HDAC inhibitors reverse YAP-driven immune resistance in NSCLC mechanistic and translational evidence
• Leunig et al. NatRevImmunol 2025 — Connection and communication between the nervous and immune systems
• Ehlers et al. NatRevNeurosci 2026 — Wired for immunity neuroimmune control of the lung by sensory neurons
• Li et al. Nature 2025 — SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer
• Lee et al. Neuron 2026 — Immune-brain plasticity underpins stress and affective behaviors

Basic-Tumor microenvironment

• Nigri et al. CancerDiscov 2026 — Myofibroblasts induce neuroplasticity to promote pancreatic inflammation and cancer progression

Clinical-Novel modalities

• Kubo et al. BioProtocol 2026 — Cite as kubo, N. et al. (2026). A feeder cell-free system for chimeric antigen receptor gene transduction into

Clinical-Respiratory diseases

• Crawford et al. JCIInsight 2026 — Mesenchyme-derived inflammation during the saccular stage recruits