Antigen-presentation-pathway

抗原提示経路 (MHC-I/II Antigen Processing and Presentation)

一行要約

腫瘍細胞内の蛋白質をプロテアソームで消化し MHC class I に搭載して CD8+ T 細胞に提示する経路、および樹状細胞が外来抗原を MHC class II / cross-presentation で CD4+ / CD8+ T 細胞に提示する経路の総称。B2M loss / HLA downregulation / TAP deficiency などによる抗原提示障害は IO 耐性の中心的メカニズムであり (Zaretsky et al. NEnglJMed 2016)、neoantigen presentation の質と量が PD-1-inhibitor / PD-L1-inhibitor の治療効果を規定する (Schumacher et al. Science 2015)。

主要コンポーネントと制御構造

MHC class I 経路 (内因性抗原 → CD8+ T cell)

MHC-I 経路は細胞内蛋白質を CD8+ T 細胞に提示する免疫監視の基盤であり、4 つの逐次ステップで構成される。

1. 蛋白質分解 (Proteasome) : 細胞質内の蛋白質 (自己蛋白質 / 腫瘍 neoantigen / ウイルス蛋白質) → 26S proteasome (constitutive) or immunoproteasome (IFN-γ 誘導; β1i/PSMB9, β2i/PSMB10, β5i/PSMB8 含有) → 8-10 aa peptide 生成。Immunoproteasome は MHC-I binding に適した hydrophobic / basic C-terminal residue のペプチドを優先的に生成する。IFN-γ による immunoproteasome 誘導は抗原提示の「質」を劇的に変え、腫瘍特異的 neoantigen の epitope repertoire を拡大する。Constitutive proteasome のみを発現する腫瘍は IO 不応の一因となり得る
2. ER 輸送 (TAP transporter) : TAP1/TAP2 heterodimer が proteasome-generated peptide を ER 内腔に ATP 依存的に transport。ERAP1/ERAP2 が ER 内で peptide trimming (N-terminal trimming to optimal 8-9 mer)。TAP は peptide の長さ・C-terminal residue に基づく選択的輸送を行い、MHC-I loading の bottleneck となる
3. Peptide Loading Complex (PLC) : TAP + tapasin (TAPBP) + calreticulin (CALR) + ERp57 (PDIA3) + MHC-I heavy chain + β2-microglobulin (B2M) → peptide editing (低親和性 peptide の排除 / 高親和性 peptide の選択的 loading)。PLC は MHC-I の品質管理装置として機能し、不安定な peptide-MHC-I complex の surface 輸送を阻止する。Tapasin は特に critical で、tapasin 欠損細胞では surface MHC-I の peptide repertoire が劇的に狭小化し免疫認識効率が低下する
4. MHC-I surface display: Peptide-loaded MHC-I が Golgi → plasma membrane に transport → CD8+ T cell の TCR が peptide-MHC-I complex を認識 → CTL activation / cytotoxic killing。Surface MHC-I density は 10^4-10^5 molecules/cell で、neoantigen peptide は全 surface peptide の < 0.1% を占めるに過ぎない。したがって T cell の high-avidity recognition が必須であり、TCR affinity と neoantigen presentation density の相互作用が IO 効果を規定する

MHC class II 経路 (外因性抗原 → CD4+ T cell)

MHC-II は professional APC (DC / macrophage / B cell) に加え、一部の腫瘍細胞でも発現する。腫瘍細胞自身の MHC-II 発現は IO 応答と正相関することが報告されており (Donia et al. CancerRes 2015)、CD4+ T 細胞の anti-tumor 機能が再評価されている (Tran et al. Science 2014)。

1. Antigen uptake: DC / macrophage / B cell が外因性抗原を phagocytosis / receptor-mediated endocytosis / macropinocytosis で取り込み。Macropinocytosis は KRAS-mutant cancer cell で constitutively active であり、TME における抗原取り込みの重要経路
2. Endosomal processing: Endosome → late endosome / lysosome (pH 4.5-5.5) → cathepsin B/D/L/S / asparagine endopeptidase が抗原を proteolysis → 13-25 aa peptide。Cathepsin S は DC に特化した protease で、cross-presentation にも寄与
3. MHC-II assembly: ER で MHC-II αβ heterodimer + invariant chain (Ii, CD74) → Ii が peptide-binding groove を occupy し、ER 内での premature peptide loading を防止 → Golgi → MIIC (MHC-II-enriched compartment)。MHC-II trafficking は myosin II 依存性であり (Vascotto et al. JCellBiol 2007)、細胞骨格動態と抗原提示効率が連動する
4. Ii processing & peptide loading: MIIC で Ii が段階的に分解 → CLIP (class II-associated invariant chain peptide) が groove に残留 → HLA-DM が CLIP を除去 + exogenous peptide loading を catalyze。HLA-DO は HLA-DM の negative regulator で、B cell における抗原提示の fine-tuning に関与
5. Surface display: peptide-MHC-II → plasma membrane → CD4+ T cell (Th1 / Th2 / Tfh) recognition。CD4+ T cell は IFN-γ / IL-2 産生を介して CD8+ CTL を「license」し、持続的 anti-tumor response の維持に不可欠

MHC-II の HLA ligand rules と cancer epitope prediction

Abelin et al. Immunity 2019 は mass spectrometry を用いて HLA-II ligand の processing / binding rules を系統的に定義し、cancer epitope prediction の精度を大幅に向上させた。MHC-II neoantigen の予測は MHC-I に比べ困難だが、この breakthrough により personalized cancer vaccine への MHC-II epitope 組み込みが現実的となった。

Cross-presentation (外因性抗原 → MHC-I → CD8+ T cell)

Cross-presentation は「professional APC が外因性抗原を MHC-I に loading して CD8+ T 細胞を prime する」特殊経路で、抗腫瘍免疫の起点として決定的に重要である。

• cDC1 (BATF3+ / XCR1+ / CLEC9A+) : 全 DC subset の中で最も高い cross-presentation 能力を持つ。BATF3 欠損マウスは cross-priming が完全に喪失し、anti-tumor immunity が消失する。TME 内 cDC1 の存在量は IO 応答の強力な予測因子。Kvedaraite et al. SciImmunol 2022 は human DC subset の cancer における包括的プロファイリングを行い、cDC1 の cross-presentation 機能と臨床転帰の関連を明らかにした
• Cytosolic pathway (dominant) : phagocytosed antigen が phagosome → cytosol にエスケープ → proteasome → TAP → ER → MHC-I loading (endogenous pathway と合流)。Sec61 translocon が phagosome-to-cytosol エスケープを媒介する
• Vacuolar pathway: phagosome / endosome 内で cathepsin 処理 → MHC-I に直接 loading (TAP 非依存)。速度は cytosolic pathway より速いが、epitope diversity は限定的
• STING-IFN axis との連結: Dying cancer cell から放出された DNA が DC の cGAS-STING-pathway を活性化 → type I IFN 産生 → DC maturation + cross-presentation 能力増強。この連結が radiation + IO / chemo + IO の synergy を説明する
• Cross-presentation と T cell EV: Hu et al. CancerCell 2026 は活性化 T 細胞由来 EV の DNA transfer が抗原提示を増強し anti-tumor immunity を高めることを報告した

IFN-γ による upregulation

Interferon-pathway (特に IFN-γ / type II IFN) → JAK1-JAK2-STAT1 → multiple transcriptional activators が抗原提示機構の全コンポーネントを協調的に upregulate する。

• NLRC5 (MHC-I transactivator) : STAT1 → NLRC5 転写誘導 → MHC-I heavy chain (HLA-A/B/C)、TAP1/TAP2、PSMB8/PSMB9 の promoter に SXY module を介して結合 → 一括転写活性化。NLRC5 は MHC-I 経路の master regulator であり、NLRC5 epigenetic silencing (promoter methylation) が多くのがん種で報告されている
• CIITA (MHC-II master transcriptional activator) : STAT1 → CIITA type IV promoter → MHC-II (HLA-DR/DP/DQ)、invariant chain、HLA-DM の転写を一括制御。腫瘍細胞での IFN-γ 誘導 CIITA 活性化は MHC-II de novo 発現を可能にし、CD4+ T cell の直接的 recognition を許容する
• B2M / immunoproteasome: IFN-γ → B2M 転写↑ + PSMB8/9/10 (immunoproteasome subunit) 置換 → MHC-I surface density↑ + neoantigen epitope repertoire 質的変化
• IFN-γ は「immune pressure がかかる TME で抗原提示機構を全面的に upregulate する」master inducer であり、IO 効果の molecular prerequisite。IFN-γ signaling defect (JAK1/2 LOF / IFNGR loss) は antigen presentation 喪失と direct に connected であり、IO 二次耐性の root cause (Zaretsky et al. NEnglJMed 2016、Kalbasi et al. SciTranslMed 2020)

非古典的 MHC-I / NKG2D ligand

• 非古典的 MHC-I (HLA-E / HLA-G) : HLA-E は NKG2A/CD94 の ligand で、NK cell / CD8+ T cell の抑制性受容体と相互作用 → 腫瘍での HLA-E upregulation は adaptive immune resistance の一形態。HLA-G は免疫寛容誘導に関与
• NKG2D ligand (MICA/B / ULBP) : MHC-I 低発現腫瘍は NKG2D ligand を介した NK cell / γδT cell の「missing self」認識を受ける。Lerner et al. NatCancer 2023 は MHC-I-negative tumor を CD8+ T cell が NKG2D axis で殺傷可能であることを示した

がんにおける異常と意義

MHC-I downregulation / loss (IO 耐性の中核メカニズム)

MHC-I 発現の喪失は IO 耐性の最も直接的かつ frequent なメカニズムであり、genetic / epigenetic / signaling の複数レベルで起こり得る。Jhunjhunwala et al. NatRevCancer 2021 は抗原提示の異常とがん免疫回避の体系的総説を提供した。

• B2M loss-of-function: B2M は全 HLA-A/B/C の必須サブユニット。B2M LOH / mutation / frameshift → 全 MHC-I 発現消失 → CD8+ T cell による認識完全回避。Zaretsky et al. NEnglJMed 2016 はメラノーマで anti-PD-1 後の acquired resistance において B2M LOF 変異を同定した landmark 論文であり、同時に JAK1/2 LOF 変異も独立した耐性機構として報告した。Sade-Feldman et al. NatCommun 2017 は antigen presentation 経路の不活化を介した checkpoint blockade 耐性を系統的に解析した。B2M entity と直結
• HLA LOH: Chromosome 6p21 (HLA locus) の loss of heterozygosity → HLA allele diversity 半減 → neoantigen presentation repertoire 縮小。McGranahan et al. Cell 2017 は NSCLC の TRACERx cohort で allele-specific HLA loss が免疫逃避と相関することを実証した landmark 論文であり、HLA LOH が neoantigen に対する immune pressure の結果として positive selection されることを示した。HLA LOH は NSCLC の 約40% に認められ、特に高 neoantigen load の腫瘍で頻度が高い
• Epigenetic silencing (Polycomb / DNA methylation) : HLA gene / B2M / TAP1 のプロモーター methylation → 発現低下。Burr et al. CancerCell 2019 は Polycomb complex による MHC-I 経路の epigenetic silencing が進化的に保存されたメカニズムであることを示し、EZH2 / PRC2 阻害による MHC-I 回復の可能性を提示した。Hypomethylating-agent / HDAC-inhibitor による reverse が治療的に探索されている。Baretti et al. JClinInvest 2021 は epigenetic modifier と ICI の synergy を実証
• IFN-γ signaling defect: JAK1 / JAK2 LOF → IFN-γ 応答不能 → MHC-I upregulation 障害 → IO resistance。JAK1 mutation は IO 二次耐性の documented mechanism。Kalbasi et al. SciTranslMed 2020 は JAK1 欠失でも IFN-γ bypass によって MHC-I を回復可能であることを示した
• HLA export / decoy mechanism: Chemla et al. Cell 2026 はメラノーマ細胞が HLA 分子を EV として export し、CTL の decoy として免疫回避に利用するという新規メカニズムを報告した

肺がんにおける MHC-I 異常

• NSCLC の acquired IO resistance としての HLA defect: Gettinger et al. CancerDiscov 2017 は肺がんにおいて HLA class I antigen processing/presentation の障害が ICI acquired resistance のメカニズムであることを初めて実証した landmark 論文。B2M truncating mutation / HLA gene downregulation が治療前生検と progression 時生検の比較で同定された
• NatGenet-2023-Ravi: Ravi et al. NatGenet 2023 は NSCLC における checkpoint blockade 応答の大規模 genomic + transcriptomic 解析で、antigen presentation machinery の発現低下が non-responder の特徴であることを確認
• TP53 loss と MHC-I: Zhu et al. CancerCell 2023 は p53 loss + mutational heterogeneity が高 TMB であっても immune resistance を駆動することを autochthonous モデルで示し、MHC-I-dependent immune recognition を超えた複合的耐性機構を明らかにした

TAP / proteasome 異常

• TAP1/TAP2 downregulation: peptide の ER 輸送障害 → MHC-I に peptide が loading されない → “empty” MHC-I は不安定で surface 到達不能。TAP 欠損は MHC-I surface expression を > 90% 低下させる。TAP downregulation は特に SCLC / neuroendocrine tumors で高頻度
• Immunoproteasome deficiency: PSMB8/9 低発現 → MHC-I epitope 生成効率低下 → neoantigen presentation の質的低下。「Cold tumor」の一部はimmmunoproteasome の低発現に起因し、IFN-γ 投与 / STING agonist で回復可能
• ERAP1/2 polymorphism: ERAP1/2 の SNP が peptide trimming 効率を変え、HLA 特異的な neoantigen repertoire に影響。Autoimmune disease とがん感受性の双方に関連する genetic modifier

Neoantigen presentation と IO 効果

• Tumor mutational burden (TMB) : 高 TMB → neoantigen 候補 peptide 増加 → MHC-I presentation → neoantigen-specific CD8+ T cell clone 出現確率上昇 → IO 応答率と正相関。Ricciuti et al. JAMAOncol 2022 は NSCLC で高 TMB が PD-L1 expression level に関わらず improved clinical outcomes と関連することを示した。しかし TMB は必要条件だが十分条件ではなく、MHC-I integrity / neoantigen clonality / T cell priming の質が成否を左右する
• Clonal neoantigen: trunk mutation 由来の neoantigen は全腫瘍細胞が提示 → 均一な T cell attack 可能。Branch mutation 由来の subclonal neoantigen は heterogeneous → immune escape の余地。McGranahan et al. Science 2016 は clonal neoantigen が ICI 感受性を規定することを TRACERx cohort で実証した。Clonal-evolution-ITH との直接的連結
• Neoantigen quality: neoantigen の MHC-I binding affinity / TCR recognition / self-similarity / processing efficiency の multi-parameter assessment が予測精度を向上させる。Luksza et al. Nature 2017 は neoantigen fitness model を提唱
• Neoantigen-directed immune escape: Rosenthal et al. Nature 2019 は肺がん進化において neoantigen に対する免疫圧が HLA LOH / copy number loss / promoter methylation による immune escape を active に駆動することを TRACERx cohort で実証した。Neoantigen 提示と免疫回避は co-evolutionary dynamics の結果
• MHC-II neoantigen: 従来 MHC-I に集中していた neoantigen 研究に対し、Kreiter et al. Nature 2015 は mutant MHC-II epitopes が therapeutic immune response を駆動することを示し、CD4+ T cell の direct anti-tumor 効果を実証した

Cross-presentation 障害

• cDC1 exclusion / impairment: TME 内 DC (特に cDC1) の exclusion / functional impairment → cross-presentation 低下 → CD8+ T cell priming 不全 → “cold tumor”。cDC1 density は NSCLC で IO 応答の予測因子
• 腫瘍由来免疫抑制因子: VEGF / IL-10 / TGF-β → DC maturation 阻害 → cross-presentation 能力低下。β-catenin pathway activation → CCL4 産生低下 → cDC1 recruitment 障害
• Phagocytosis checkpoint (CD47-SIRPα / CD24-Siglec-10) : “don’t eat me” signal が dying cancer cell の DC / macrophage phagocytosis を阻害 → cross-presentation の upstream blockade (Feng et al. NatRevCancer 2019)。Anti-CD47 / SIRPα-Fc が cross-presentation 増強戦略として開発中
• TAN による抗原提示: Singhal et al. CancerCell 2016 は早期肺がんで antigen-presenting cell 様の機能を持つ TAN subset を同定し、非 DC 経路の抗原提示の存在を示した。Wu et al. Cell 2024 は neutrophil の antigen-presenting potency を系統的に解明

治療標的化

抗原提示回復戦略

戦略	薬剤 / アプローチ	状態	備考
MHC-I re-expression	Hypomethylating-agent / HDAC-inhibitor	Phase II	Epigenetic MHC-I silencing の reverse(Baretti et al. JClinInvest 2021)
Polycomb 阻害	EZH2-inhibitor	Phase I/II	PRC2 → MHC-I silencing の reverse(Burr et al. CancerCell 2019)
IFN-γ signaling restoration	STING agonist → type I IFN	Phase I/II	Innate → IFN → MHC-I upregulation (cGAS-STING-pathway)
JAK-independent MHC-I restoration	IFN-γ bypass	前臨床	JAK1 欠失でも MHC-I 回復(Kalbasi et al. SciTranslMed 2020)
Neoantigen vaccine	Personalized mRNA vaccine	Phase II	最適 neoantigen の selection + direct MHC-I loading (Rojas et al. Nature 2023)
DC-based therapy	cDC1 targeting agonist / FLT3L	前臨床-Phase I	Cross-presentation 増強
Anti-CD47	Magrolimab / TTI-622	Phase I/II	Phagocytosis checkpoint 解除 → cross-presentation 増強(Nishiga et al. NatCancer 2022)
B2M restoration	Gene therapy (hypothetical)	概念段階	B2M loss tumor への MHC-I rescue
BiTE / TCR-T	BiTE-bispecific / TCR-T-therapy	Phase I-III	MHC-I 非依存的 T cell engagement (BiTE) / MHC-I 依存的 (TCR-T)
EGFR antibody	Nimotuzumab 等	Phase II	Anti-EGFR Ab による MHC-I upregulation(Garrido et al. FrontPharmacol 2017)

MHC-I loss への MHC-I 非依存的 killing 戦略

MHC-I loss tumor は CD8+ CTL の classical recognition を escape するが、alternative killing mechanism が exploitation 可能:

• NK cell therapy: MHC-I 低発現 → inhibitory KIR signaling 解除 → “missing self” recognition → NK cell activation。B2M loss tumor は NK cell にとってはむしろ ideal target
• NKG2D-NKG2DL axis: Lerner et al. NatCancer 2023 は MHC-I loss = immune evasion という dogma に修正を迫った
• BiTE / CAR-T: MHC-I 非依存的な T cell engagement (BiTE-bispecific / CAR-T-therapy)

Neoantigen vaccine design と抗原提示

• Personalized mRNA vaccine: Rojas et al. Nature 2023 は personalized mRNA neoantigen vaccine が T cell response を stimulate することを示した。Clonal neoantigen を優先的に標的とすべき (McGranahan et al. Science 2016)
• Immunoproteasome-aware epitope prediction: Constitutive vs immunoproteasome で生成される peptide repertoire が異なるため、vaccine design では immunoproteasome 切断パターンを考慮した epitope selection が必要

IO との統合

• IO 前提条件としての抗原提示: MHC-I intact + neoantigen presentation + DC cross-priming が揃って初めて PD-1-inhibitor が有効。いずれかの欠損が IO primary / acquired resistance に直結 (Sharma et al. Cell 2017)。Litchfield et al. Cell 2021 は pan-cancer meta-analysis で antigen presentation machinery を ICI 感受性の key determinant として確認
• IO resistance の overcome: MHC-I loss → BiTE / CAR-T (MHC-I 非依存的 killing) / NK cell therapy (MHC-I 低発現を “missing self” として認識) への pivot。Sequential genomic monitoring (liquid biopsy) で MHC-I loss の早期検出 → 治療変更が合理的
• Cancer immunoediting: Schreiber et al. Science 2011 の 3E model (Elimination → Equilibrium → Escape) において、抗原提示の喪失は Escape phase の primary mechanism であり、全 IO 戦略の前提

Open Questions

• B2M loss tumor の salvage 戦略: gene therapy / alternative antigen presentation route (non-classical HLA-E / HLA-F) の feasibility。NK cell therapy / γδ T cell / BiTE の head-to-head 比較データが不足
• Immunoproteasome の epitope repertoire と neoantigen vaccine design: constitutive vs immunoproteasome で異なる peptide 生成がワクチン efficacy にどの程度影響するか。Immunoproteasome-aware prediction algorithm の臨床 validation
• Cross-presentation の定量的評価: in vivo での DC cross-presentation efficiency をリアルタイム測定する技術。BATF3+ cDC1 functional assay の standardization
• HLA LOH の therapeutic reversibility: LOH は genetic event であり epigenetic rescue は不可。HLA heterozygosity loss が extensive な腫瘍での alternative killing mechanism の selection criteria
• IFN-γ signaling heterogeneity と clonal dynamics: JAK1/2 mutation subclone が mixed population として存在する場合の IO 応答予測。IFN-γ-responsive / non-responsive clone の spatial distribution が outcome を規定するか
• HLA export / EV decoy mechanism の臨床的意義: Chemla et al. Cell 2026 で同定された HLA export が他がん種にも普遍的か、阻害 therapeutic window が存在するか
• MHC-II neoantigen の臨床応用: CD4+ T cell による direct anti-tumor activity / helper function の maximize。MHC-II neoantigen vaccine と MHC-I neoantigen vaccine の optimal combination
• Neutrophil の抗原提示機能: Wu et al. Cell 2024 で同定された neutrophil APC 機能の in vivo での寄与度と治療的活用法

重要論文 Top 10

1. ★★★★★ Zaretsky et al. NEnglJMed 2016 — B2M + JAK1/2 変異 → IO acquired resistance の landmark。抗原提示と IFN signaling の dual defect
2. ★★★★★ Gettinger et al. CancerDiscov 2017 — 肺がんで HLA class I antigen processing/presentation 障害が IO acquired resistance の機構であることを初めて実証
3. ★★★★★ McGranahan et al. Cell 2017 — NSCLC での allele-specific HLA LOH が免疫逃避に寄与。TRACERx cohort での co-evolutionary dynamics
4. ★★★★★ McGranahan et al. Science 2016 — Clonal neoantigen が ICI 感受性を規定。Neoantigen clonality と IO 効果の foundational link
5. ★★★★ Lerner et al. NatCancer 2023 — MHC-I loss でも CD8+ T cell が NKG2D-NKG2DL axis で殺傷可能。MHC-I loss = immune evasion の dogma を修正

関連エンティティ・概念

• 免疫チェックポイント: PD-1-inhibitor / PD-L1-inhibitor / CTLA-4-inhibitor / LAG-3-inhibitor
• 免疫療法: mRNA-vaccine / Cancer-vaccine / BiTE-bispecific / TCR-T-therapy / CAR-T-therapy
• IFN signaling: Interferon-pathway / JAK-STAT-pathway / cGAS-STING-pathway
• Proteasome: Ubiquitin-proteasome-pathway
• 遺伝子: B2M / JAK1 / PD-L1 / HLA-A
• 概念: Lineage-plasticity / EGFR-C797S-resistance / Clonal-evolution-ITH / Immunogenic-cell-death
• Epigenetics: Epigenetic-chromatin-remodeling-pathway / HDAC-inhibitor / Hypomethylating-agent
• MOCs: cancer-biology / lung-cancer-treatment

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